《Frontiers in Immunology》：Lactylation in cancer: mechanistic insights, tumor microenvironment, and therapeutic horizons
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本综述系统阐述了乳酸化（Kla）这一由乳酸衍生的翻译后修饰在癌症中的核心作用。文章指出，乳酸化整合了代谢重编程（Warburg效应）、肿瘤可塑性和免疫抑制，通过表观遗传机制（如组蛋白H3K18la、H4K12la修饰）和非组蛋白（如p53、PKM2）修饰，驱动肿瘤发生、进展及耐药。作者批判性地评估了靶向乳酸代谢（LDHA、MCT1/4）和乳酸化酶（p300/CBP）的治疗策略，并强调其与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用的潜力，认为乳酸化是肿瘤适应性的标志和潜在治疗靶点。
引言
近一个世纪前描述的Warburg效应，揭示了肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先进行糖酵解这一悖论。过去，乳酸被视为代谢废物被排出细胞。然而，同位素示踪和代谢组学研究颠覆了这一观念，乳酸现已被认为是氧化磷酸化和生物合成的关键碳源。2019年组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）的发现，直接将乳酸代谢与染色质修饰联系起来。乳酸化作为一种对代谢流敏感的翻译后修饰，在缺氧、营养缺乏等压力条件下，成为肿瘤适应、生存和耐药性的动态调控机制。因此，乳酸化是连接肿瘤代谢与转录控制的功能桥梁。
乳酸化的生物化学和表观遗传学基础
乳酸化的生化基础与细胞乳酸代谢密切相关。在哺乳动物细胞中，乳酰辅酶A（lactyl-CoA）是赖氨酸L-乳酸化的主要酰基供体。研究已鉴定出GTPSCS等核内乳酰辅酶A合成酶。乳酸脱氢酶A（LDHA）将丙酮酸还原为乳酸，乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT1和MCT4）在细胞内和细胞间运输，形成“乳酸穿梭”。p300和CBP等乙酰转移酶被证实也具有乳酸转移酶活性，是乳酸化的“书写者”（writer）。而I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC1–3）和去乙酰化酶SIRT1–3等则扮演“擦除者”（eraser）的角色，负责去除乳酰基团。
与通常作为稳定表观遗传标记的乙酰化不同，乳酸化具有快速的动力学特征，能实时感应代谢流的变化。乳酸化通过修饰组蛋白（如H3K18la, H4K12la）和非组蛋白（如p53、核仁蛋白NCL），重编程基因表达。例如，H3K18la和H4K12la上调ARG1、VEGFA和M2巨噬细胞相关基因，促进免疫抑制。在肿瘤细胞中，乳酸化增强糖酵解酶（如LDHA, PKM2）和干性相关基因（如SOX2, NANOG）的表达。乳酸化修饰具有位点特异性，H3K9la驱动多能性基因表达，H4K79la促进转录延伸。乳酸化的特异性源于代谢酶（如LDHA）与染色质修饰复合物（如p300/CBP）在特定基因组位点的共定位，形成代谢-染色质微域。
乳酸化在肿瘤发生和进展中的作用
乳酸化在肿瘤起始阶段通过使p53等肿瘤抑制蛋白失活而发挥作用。p53的乳酸化会削弱其DNA结合能力，抑制细胞周期阻滞和凋亡。组蛋白乳酸化驱动肿瘤可塑性和适应性。在神经内分泌前列腺癌中，H3K18la增加LDHA表达并重塑神经元谱系基因附近的染色质，促进谱系可塑性和对雄激素剥夺疗法的耐药性。乳酸化还调控上皮-间质转化（EMT）转录因子如ZEB1，赋予肿瘤细胞迁移和侵袭能力。
乳酸化在治疗耐药中也扮演关键角色。它通过稳定HIF-1α来促进糖酵解和血管生成。乳酸化还修饰DNA修复蛋白如MRE11和NBS1，增强同源重组修复，导致对基因毒性疗法的抵抗。多种癌基因信号通路（如MYC, PI3K–AKT–mTOR）通过促进糖酵解酶表达和增加胞质NADH/NAD+比率，稳定乳酸积累，形成代谢-表观遗传正反馈环路，驱动恶性适应。
乳酸化与肿瘤微环境重塑
肿瘤微环境（TME）中的乳酸主要来源于肿瘤细胞的糖酵解。高乳酸浓度驱动巨噬细胞向M2免疫抑制表极化，上调抗炎细胞因子和血管生成因子。乳酸积累也抑制T细胞和NK细胞的细胞毒性活性。因此，乳酸化作为一种“代谢免疫检查点”，与PD-1/PD-L1等经典免疫检查点通路平行发挥作用。基质成纤维细胞和内皮细胞同样受到乳酸化重编程。成纤维细胞中乳酸化增强细胞外基质重塑，促进侵袭和转移。内皮细胞中乳酸化促进VEGFA表达和血管通透性，支持血管生成。这些过程共同塑造了一个具有免疫耐受、基质支持和丰富血管的TME。
乳酸化在癌症生物学中的系统性作用
乳酸化的影响超越局部肿瘤代谢，具有系统性特征。肿瘤产生的乳酸可以进入循环，被肝脏、心脏等远端器官利用，提示乳酸化可能重塑远处组织的生物学功能。在不同癌种中，乳酸化表现出情境依赖性。在胶质母细胞瘤中，它维持胶质瘤干细胞样细胞特性；在乳腺癌中，它与雌激素受体信号相关联；在肺癌中，MCT1介导的乳酸利用显著。乳酸化还与脂质和氨基酸代谢相交汇。乳酸通过稳定HIF-1α和激活c-Myc转录程序促进谷氨酰胺分解和脂肪生成，并通过组蛋白和非组蛋白乳酸化表观遗传地调控代谢基因，使其成为一个整合多种营养流的代谢枢纽。
乳酸和乳酸化的治疗靶向
针对乳酸化的治疗策略主要分为三类：抑制乳酸产生（如LDHA抑制剂）、阻断乳酸转运（如MCT1抑制剂AZD3965）以及调控乳酸化特异性酶（如p300/CBP抑制剂）。联合治疗前景广阔，例如将乳酸化靶向疗法与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用，临床前研究表明阻断乳酸代谢可重新激活T细胞功能，增敏免疫治疗。
共识、争议与知识空白
领域内共识认为乳酸化是代谢与表观遗传的关键连接，靶向其通路具有治疗潜力。但仍存在争议，例如乳酸化是否在所有情境下均促进肿瘤进展，抑或可能在某些条件下发挥抑制性作用？HDACs和Sirtuins是否是特异性的“去乳酸化酶”？乳酸化在TME中的时空序列及其立体异构体（L-乳酸与D-乳酸）的功能差异也有待阐明。检测方法的特异性与灵敏度仍是技术挑战。
未来方向
未来研究需进行全面的乳酸化组（lactylome）图谱绘制，结合单细胞测序（scRNA-seq）和空间转录组学，揭示乳酸化在肿瘤异质性和治疗抵抗细胞亚群中的分布。结构生物学研究对于理解乳酸化如何改变蛋白质构象至关重要。微生物组（如乳酸杆菌产生的D-乳酸）与宿主乳酸化的潜在交叉对话是一个新兴前沿。将乳酸化谱纳入生物标志物开发，用于预测治疗反应和指导患者分层，是临床转化的关键步骤。
结论
乳酸化代表了癌症生物学的一个范式转变，体现了代谢、表观遗传和免疫调控的汇聚。它将乳酸积累与染色质重塑和蛋白调控直接联系起来，解释了肿瘤如何利用代谢压力驱动适应性、免疫逃逸和治疗抵抗。尽管关键问题尚待解答，但将乳酸化视为肿瘤适应性的标志和潜在治疗弱点，为整合代谢抑制、表观遗传调控和免疫疗法的下一代精准肿瘤治疗奠定了基础。
