《AAPS PharmSciTech》：Pharmacokinetics of Inhaled Clofazimine Dry Powder in Healthy Mice
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本研究针对多药耐药结核病(MDR-TB)治疗中系统给药存在的局限性，开发了氯法齐明(CFZ)干粉吸入制剂。通过定制化鼻腔暴露装置，研究人员发现单次和多次吸入给药后，CFZ在肺组织中的浓度可达血浆浓度的20-69倍，且维持时间超过4周。该制剂显著提高了病灶部位药物浓度，为肺部靶向治疗提供了新策略。
在全球传染病致死原因中，结核病仍位居前列，特别是多药耐药结核病(MDR-TB)的治疗面临严峻挑战。氯法齐明(Clofazimine, CFZ)作为治疗麻风病的传统药物，近年被发现对结核分枝杆菌具有显著抑制作用，其最低抑菌浓度(MIC)仅为0.6-2.0 μg/mL。然而，这种高脂溶性药物的口服生物利用度低至20%，且易在脂肪组织形成晶体样药物包涵体(CLDI)，导致皮肤着色等副作用。更棘手的是，其半衰期长达70天，一旦出现不良反应难以快速清除。
为突破这些局限，研究人员将目光投向肺部靶向给药策略。通过吸入给药直接将药物递送至感染部位，有望在降低全身暴露的同时提高病灶药物浓度。然而，既往研究中存在给药剂量不明确、动物整身暴露导致药物误吞等问题。为此，Creighton大学的研究团队在《AAPS PharmSciTech》上发表论文，系统评估了CFZ干粉吸入制剂在健康小鼠体内的药代动力学特征。
研究采用喷雾干燥技术制备CFZ与二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)的复合干粉制剂，该制剂质量中值空气动力学直径(MMAD)为3.12±0.09 μm，细颗粒分数(FPF)达45.94%，符合深肺沉积要求。通过定制5端口鼻腔暴露舱，有效控制给药剂量（低剂量0.22 mg/kg，高剂量0.91 mg/kg）。建立灵敏的LC-MS检测方法（定量下限1 ng/mL），对血浆和组织样本中的CFZ进行定量分析。
单次给药药代动力学研究显示，CFZ在肺组织中迅速达到峰值浓度（低剂量组51.55±10.5 μg/g，高剂量组68.52±9.48 μg/g），为血浆浓度的20倍以上。非房室模型分析表明，药物在肺部和血浆中均未呈现明显的消除相，72小时内保持稳定浓度。组织分布数据显示，肾脏、肝脏和脾脏中的药物浓度与肺部相当，提示CFZ具有广泛的体内分布特征。
多次给药实验（每周2次，持续4周）发现，CFZ在肺组织中持续积累，停药后4周内浓度不降反升。高剂量组肺组织浓度高达2092.94 μg/g，是MIC值的万倍以上。值得注意的是，血浆药物浓度始终维持在较低水平（1.41-2.01 μg/mL），肺-血浆分配系数(Kp)从给药期间的68.7升至清除期的1049.3，表明药物在靶器官具有高度选择性滞留。
在讨论部分，作者指出该吸入制剂的优势：肺部药物浓度显著高于既往报道的气管内给药方式；药代动力学呈线性特征，无性别差异；延长消除相支持减少给药频率。与Swanson(2015)报道的口服给药相比，吸入给药的肺组织暴露量提高近70倍。与Banaschewski(2019)的气管内灌注相比，在更低给药剂量下实现了更高的肺组织浓度。
本研究证实CFZ-DPPC干粉吸入制剂能实现肺靶向递送，在病灶部位维持长效治疗浓度。这种策略为MDR-TB治疗提供了新思路，特别是对常规治疗无效的病例。未来研究将聚焦于在结核病模型中验证其疗效，并优化给药方案以平衡疗效与安全性。
