LncRNA PVT1 通过 PPARγ 介导的转录激活，驱动巨噬细胞的极化以及三阴性乳腺癌的进展

《Apoptosis》：LncRNA PVT1 drives macrophage polarization and triple-negative breast cancer progression via PPARγ-mediated transcriptional activation?

三阴性乳腺癌中lncRNA PVT1通过调控PPARγ信号轴驱动M2型巨噬细胞极化，促进肿瘤进展，并揭示PVT1-PPARγ轴为新型治疗靶点。

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种临床侵袭性较强的亚型，目前可用的治疗策略非常有限。尽管长链非编码RNA（lncRNAs）与肿瘤进展的关联日益密切，但它们在TNBC过程中对巨噬细胞极化的调控作用仍不清楚。本研究探讨了lncRNA PVT1与PPARγ之间的分子相互作用，以及这些相互作用如何驱动TNBC进展过程中的巨噬细胞重编程。通过使用原位TNBC小鼠模型，单细胞RNA测序（scRNA-seq）鉴定出九种不同的细胞类型，伪时间轨迹分析显示在肿瘤晚期阶段巨噬细胞数量显著增加。对巨噬细胞的重新分类表明，在TNBC发展过程中以M2型巨噬细胞为主。通过对TNBC巨噬细胞进行批量测序，并结合GEO/TCGA数据分析，发现PPARγ是关键调控因子，而PVT1则是TNBC组织与正常组织中差异表达的lncRNA。体外实验表明，敲低PVT1或调节PPARγ活性会改变巨噬细胞的极化类型，进而影响MDA-MB-231和MCF-7乳腺癌细胞的增殖和侵袭能力。机制研究表明，RNA/DNA pull-down实验和荧光素酶检测证实PVT1能够招募NOP56和E2F1形成转录复合体，从而增强E2F1对PPARγ的表达。在体内实验中，由PVT1沉默的THP-1/MDA-MB-231细胞混合物生成的肿瘤表现出生长受到抑制、M1型巨噬细胞数量增加以及凋亡水平升高（TUNEL检测结果）；而PPARγ过表达则加速了肿瘤进展，并导致以M2型巨噬细胞为主的浸润（流式细胞术分析）。这些发现表明，lncRNA PVT1是一个关键的表观遗传调控因子，它通过协调NOP56-E2F1-PPARγ信号通路，使巨噬细胞向促肿瘤生长的M2型表型转变，从而加剧TNBC的侵袭性。本研究通过破坏PVT1-PPARγ轴来调控巨噬细胞动态并诱导肿瘤抑制性免疫反应，为TNBC的治疗提供了新的靶点。