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本综述系统梳理了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在自身免疫病、病毒学及移植领域的创新应用。文章详述了从传统CD19/BCMA靶向疗法到精准靶向自身抗原的CAAR（嵌合自身抗体受体）、CHAR（嵌合HLA抗体受体）等新型设计，重点探讨了CAR-Treg（调节性T细胞）在诱导免疫耐受中的突破。尽管存在细胞因子释放综合征（CRS）等安全性挑战，但临床研究证实该疗法能实现B细胞深度清除并诱导长期缓解，为难治性疾病提供了变革性治疗策略。
1 引言
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法最初针对血液系统B细胞恶性肿瘤开发，通过靶向CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）实现恶性B细胞清除。其核心结构包含胞外单链可变区片段（scFv）、铰链区、跨膜区及胞内信号域（如CD3ζ），无需主要组织相容性复合体（MHC）参与即可识别表面抗原。第二代CAR引入CD28或4-1BB等共刺激结构域显著提升T细胞活性，而第四代CAR更整合细胞因子转基因以激活内源性免疫系统。随着疗法在肿瘤领域成功，其应用已拓展至自身免疫病、病毒清除和移植耐受诱导等多领域。
2 自身免疫疾病
2.1 系统性红斑狼疮（SLE）
研究显示CD19-CAR T细胞可有效清除小鼠模型中的自身反应性B细胞，降低自身抗体滴度并改善肾病症状。临床试验中，采用4-1BB共刺激域的CD19-CAR T细胞在难治性SLE患者中诱导长期临床缓解，且无严重不良反应。
2.2 系统性硬化症（SSc）
尽管临床前模型中出现CAR-T细胞肺部聚集引发的炎症，但临床研究证实CD19-CAR T细胞能稳定肺纤维化症状。双靶点CD19/BCMA-CAR T细胞试验正在探索对弥漫性皮肤硬化的治疗潜力。
2.3 天疱疮（PV）
创新性嵌合自身抗体受体（CAAR）T细胞以桥粒芯蛋白3（Dsg3）为靶点，精准清除致病性B细胞而非全部B细胞群体，临床前研究显示其可避免广泛免疫抑制。
2.4 重症肌无力（MG）
BCMA-CAR T细胞（如Descartes-08）通过mRNA技术实现瞬时表达，在临床试验中显著改善肌无力症状。靶向肌肉特异性激酶（MuSK）的CAAR-T细胞也进入临床探索阶段。
2.5 血友病A与溶血性疾病
针对凝血因子VIII（FVIII）的B细胞抗体受体（BAR）Tregs能在小鼠模型中抑制抗FVIII抗体产生。临床个案报道显示CD19-CAR T细胞治疗免疫性血小板减少症（ITP）可提升血小板水平。
2.6 溃疡性结肠炎（UC）
靶向癌胚抗原（CEA）或鞭毛蛋白（FliC）的CAR-Tregs在结肠炎模型中显示归巢至炎症肠道并缓解症状，而CD7-CAR T细胞疗法则通过清除T细胞调控免疫反应。
2.7 多发性硬化（MS）与神经系统疾病
虽然小鼠实验中CD19-CAR T细胞疗效存在争议，但BCMA-CAR T细胞在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中显示可清除浆细胞。针对僵人综合征（SPS）的临床研究报道了患者运动功能改善案例。
2.8 1型糖尿病（T1D）
针对胰岛素-MHC复合体的CAR-Tregs在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中延缓糖尿病发生，但尚未进入临床转化阶段。
2.9 类风湿关节炎（RA）
通用型FITC标记CAR T细胞通过肽段介导特异性靶向自身反应性B细胞，而HLA-DR1-CAR T细胞可直接清除致病性CD4+T细胞。
3 病毒感染
3.1 人类免疫缺陷病毒（HIV）
以CD4或gp120为靶点的CAR T细胞在临床试验中展示持久存活特性，但病毒逃逸突变限制疗效。双特异性CAR设计正尝试解决此问题。
3.2 乙型肝炎病毒（HBV）
靶向乙肝表面抗原（HBsAg）的CAR T细胞在嵌合肝小鼠模型中降低病毒载量，PreS1-CAR设计显示更高特异性。
3.3 人巨细胞病毒（HCMV）
靶向糖蛋白B（gB）的CAR T细胞有效抑制病毒复制，突变Fc结构域可避免被病毒蛋白干扰。
3.4 EB病毒（EBV）
gp350-CAR T细胞在鼻咽癌（NPC）模型中被证实可控制肿瘤生长，LMP1靶点CAR正在临床试验中评估。
4 移植领域
4.1 造血干细胞移植（HSCT）
HLA-A2-CAR Tregs在移植物抗宿主病（GVHD）模型中被证实可抑制异体免疫反应。CD83-CAR T细胞通过清除抗原呈递细胞发挥保护作用。
4.2 实体器官移植
HLA-A2-CAR Tregs在皮肤移植模型中延长移植物存活，而针对致敏患者的CHAR（嵌合HLA抗体受体）T细胞可特异性清除供体特异性抗体产生细胞。
5 挑战与展望
当前疗法仍面临细胞因子释放综合征（CRS）、T细胞耗竭及免疫原性等挑战。新型策略如CRISPR-Cas9基因编辑、诱导多能干细胞（iPSC）衍生CAR-T细胞有望提升安全性。局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS）等新发现毒性需专门管理方案。未来需通过优化共刺激域组合、开发可控性开关等技术推动精准免疫治疗新时代。
