《Scientific Reports》：Hepatitis virus-associated B cell non-Hodgkin’s lymphoma involves dysregulated epigenetic and RNA-mediated regulatory gene expression and altered snoRNA transcription
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本研究针对HBV/HDV感染与B细胞非霍奇金淋巴瘤（BNHL）发生的机制空白，通过RNA测序分析蒙古族患者外周B细胞转录组。研究发现病毒相关和非病毒相关BNHL均存在表观遗传调控基因和miRNA介导的基因沉默通路共同失调，而snoRNA上调可能是病毒特异性促进B细胞转化的新机制。该成果为HBV/HDV相关淋巴瘤的诊疗提供了新靶点。
在全球范围内，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染影响着约2.54亿人，其中约4.5%合并丁型肝炎病毒（HDV）感染。尽管HBV在肝细胞中的致病机制已有深入研究，但其与B细胞非霍奇金淋巴瘤（BNHL）发生的关联机制仍不明确。临床流行病学数据显示慢性HBV感染显著增加BNHL（尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤）风险，且HBV阳性患者预后更差。更令人困惑的是，作为HBV卫星病毒的HDV在BNHL发展中的作用几乎未被探索。病毒是否通过直接感染B细胞或间接免疫调控驱动淋巴瘤发生？这一科学问题的解答对肝炎高发地区（如蒙古）的淋巴瘤防治具有迫切意义。
为揭示这一谜题，美国国立卫生研究院临床中心输血医学科Amanda N. Henning团队与蒙古国立医科大学合作，在《Scientific Reports》发表最新研究。团队选取蒙古地区 endemic（地方性流行）的HBV/HDV感染人群，通过RNA测序技术对比分析了健康供者、单纯HBV感染、HBV/HDV共感染、HBV/HDV相关BNHL及非病毒相关BNHL患者的外周B细胞转录组图谱，试图捕捉慢性感染阶段潜在的促癌化转录特征。
研究采用的关键技术包括：从蒙古第一中央医院招募的26例患者外周血单核细胞（PBMC）中分离B细胞，使用Illumina NextSeq 550平台进行RNA测序；通过DESeq2进行差异表达分析（｜log2FC｜>1且调整后p<0.05）；利用MiXCR工具评估B细胞克隆性；并采用GSEA、IPA等生物信息学工具进行通路富集分析。
转录分析揭示慢性感染B细胞的免疫抑制特征
相较于健康供者，所有疾病组均出现大量上调差异表达基因（432-626个）。GSEA分析显示慢性感染患者B细胞中免疫激活与细胞因子信号通路基因集显著负富集，且上游调控因子预测提示TNF、IL-6、IFNγ等促炎因子被抑制，而MAPK/PI3K通路抑制剂被激活。这表明慢性HBV/HDV感染可能诱导外周B细胞呈现免疫抑制状态，但其在BNHL/HBV/HDV样本中较弱，提示淋巴瘤发生可能伴随免疫抑制状态的解除。
克隆扩增并非HBV/HDV相关BNHL普遍特征
与团队早前在HCV相关淋巴瘤中发现的广泛外周B细胞克隆扩增不同，本研究仅在一例BNHL/HBV/HDV患者中检测到高频克隆（占40.6%，CDR3序列为CQQYYSTPGTF），且未发现B细胞无能相关基因集富集。这表明HBV/HDV相关淋巴瘤的驱动机制可能不同于HCV，直接作用机制或许占主导地位。
表观遗传与RNA调控通路共同失调
185个基因在全部疾病组中共同上调，GO分析显示这些基因显著富集于表观遗传调控（如SWI/SNF、NuRD染色质重塑复合体组分ARID1A/B、GATAD2A；COMPASS组蛋白甲基转移酶复合体成员KMT2A/B/D）和miRNA介导调控通路（如RISC复合体核心蛋白TNRC6A-C、CCR4-NOT去腺苷酸化复合体组分CNOT3）。这些调控因子的集体上调可能通过改变B细胞的表观基因组和转录后调控水平，创造共同的致瘤微环境。
snoRNA上调或为病毒特异性转化机制
研究最显著的发现是慢性感染组（尤其HBV单感染）中69个小核仁RNA（snoRNA）显著上调，其中65个在HBV组中高表达。多数snoRNA位于核糖体蛋白基因内含子区，但其表达与宿主基因无关（仅3个宿主基因差异表达）。相关性分析显示这些snoRNA与核糖体生物合成因子（RBF）、介导复合体基因表达高度正相关。31个差异表达snoRNA在癌症中具已知功能，如SNORD76在肝癌中促癌而在胶质瘤中抑癌；SNORD33/46/76在全部感染组中共同上调。提示病毒可能劫持核糖体生物合成通路，通过snoRNA的非经典功能（如调控mRNA稳定性）驱动B细胞转化。
机制模型：直接与间接作用并存
研究者提出双机制模型：一方面，HBV病毒蛋白HBx和HDAg可能直接干预B细胞的表观遗传调控器（如EP300/CREBBP）和核仁功能（与核仁磷酸蛋白相互作用），改变核糖体生成；另一方面，病毒通过细胞外囊泡递送病毒组分间接影响B细胞功能。值得注意的是，团队在一位HBV单感染患者B细胞中检测到覆盖度完整的HBV转录本，为病毒直接感染淋巴细胞提供了证据。
该研究首次系统揭示了HBV/HDV感染背景下B细胞转化的转录特征，提出表观遗传失调和P-body（处理小体）功能异常可能是淋巴瘤发生的共同通路，而snoRNA介导的核糖体重构则是病毒特异性机制。这些发现不仅为理解肝炎病毒相关淋巴瘤的发病机制开辟新视角，更提示snoRNA和表观遗传调控因子可作为潜在的治疗靶点，对肝炎高发地区的淋巴瘤防治具有重要临床意义。
