《Journal of Hematology & Oncology》：Targeting cancer-associated fibroblasts: therapeutic strategies, translational challenges, and future perspectives
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肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中癌症进展和治疗耐药的关键驱动因素，但其功能多样且具有背景依赖性，使治疗靶向复杂化。CAF靶向疗法有限
肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中癌症进展和治疗耐药的关键驱动因素，但其功能多样且具有背景依赖性，使治疗靶向复杂化。CAF靶向疗法有限的临床疗效促使研究人员对CAF生物学、治疗开发及新兴的CAF导向策略进行批判性重新评估。与既往主要聚焦于CAF异质性或单一治疗模式的综述不同，本综述从作用机制和转化瓶颈两方面，系统比较了药理学及生物类CAF靶向疗法、多功能纳米药物（nanomedicines）以及生物启发和活体平台（biologically inspired and living platforms）。基于CAF靶向疗法的临床证据，研究人员识别出若干相互关联的转化障碍，包括CAF异质性与可塑性、患者选择和生物标志物局限、临床前-临床不匹配及联合治疗依赖性、肿瘤渗透不足和全身毒性，以及信号冗余和通路补偿。重要的是，本综述利用不成功临床试验的经验教训，批判性评估当前CAF靶向纳米药物和平台是否充分解决了上述障碍。与此同时，研究人员评估了平台特异性的转化挑战，特别是与生物安全性和生产可行性相关的挑战。这些分析凸显了CAF功能状态认知的不断演进、现有纳米药物和平台的设计原理，以及真实世界临床实践之间持续存在的差距。未来方向应优先考虑识别功能定义的CAF状态、优化晚期疾病的临床相关模型，以及开发针对明确临床需求的治疗平台。最后，研究人员提出一个迭代转化路线图和一个假设生成的序贯癌细胞/CAF双靶向框架，以指导临床可转化的CAF导向疗法的开发。
主体内容总结
引言
肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是位于肿瘤内部或邻近区域的异质性间充质谱系非上皮、非肿瘤、非内皮和非免疫细胞群。CAFs通过分泌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）组分、细胞因子和趋化因子塑造肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）。CAF来源的ECM可形成致密的物理屏障阻碍药物渗透，而CAF来源的细胞因子和趋化因子则通过旁分泌或邻分泌信号通路调控癌细胞。CAFs还与邻近CAFs、免疫细胞及其他基质细胞通讯，从而调控肿瘤血管生成、神经支配、代谢和免疫。这些相互作用具有促肿瘤或抑肿瘤特性，影响癌症进展和药物反应。在血液系统恶性肿瘤中，功能类似的间充质和成纤维细胞样基质群体同样参与纤维化基质重塑、癌细胞干性、化疗耐药和免疫逃逸。
单细胞测序的进展显著细化了CAFs的分类。炎症性CAFs（inflammatory CAFs，iCAFs）、肌成纤维细胞性CAFs（myofibroblastic CAFs，myCAFs）和抗原呈递CAFs（antigen-presenting CAFs，apCAFs）被广泛认为是三种主要CAF状态。iCAFs主要与炎症和免疫调节程序相关，myCAFs具有收缩性和ECM重塑特征，apCAFs高表达主要组织相容性复合体II类（major histocompatibility complex class II，MHC II）和CD74，从而调节T细胞免疫。此外，与血管化、代谢、间皮起源、衰老和机械传导相关的CAF群体也在不同癌症类型中被鉴定。重要的是，这些状态并非离散或稳定的，单个CAFs可能表现出重叠程序并在功能状态之间转换。CAF异质性受细胞起源、转录状态、空间定位、肿瘤类型、疾病分期和治疗暴露等多重相互关联因素塑造，因此日益被视为一个时空组织的可塑性功能状态连续体，而非标志物定义的固定亚型层级。常用的CAF生物标志物——包括成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein，FAP）、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、S100A4、血小板衍生生长因子受体α和β（platelet-derived growth factor receptors α and β，PDGFRα/β）及波形蛋白（vimentin，VIM）——在多种CAF状态中共享，并非完全亚型特异。
CAF靶向策略的概念框架
CAF靶向策略大致可分为三个概念框架：CAF耗竭或基质破坏、CAF功能调节或重编程，以及用于CAF导向递送和干预的生物启发或活体平台。CAF耗竭策略旨在消除激活的成纤维细胞或去除CAF来源的基质组分，但常缺乏选择性，在某些情况下因不加区分地清除具有肿瘤抑制作用功能的CAF群体而意外加剧癌症进展。CAF功能调节通过信号和细胞因子导向疗法选择性抑制CAF功能，而无需消除CAFs或永久改变其表型。CAF重编程旨在将激活的促肿瘤CAFs转化为静息或抑肿瘤状态，同时保留基质完整性，但临床实施仍受CAF可塑性、不完全或可逆的表型转化以及缺乏验证的监测生物标志物所限制。生物启发和活体平台通过利用生物识别、肿瘤趋向性或肿瘤-基质相互作用改善治疗定位和递送，包括细胞来源膜系统、工程细菌平台或细胞疗法以及CAF相关仿生策略，各平台在靶向、货物递送或空间控制方面具有独特优势，同时也引入生物安全性、生物变异性和转化复杂性相关的风险。
药理学和生物类CAF靶向疗法
药理学和生物类CAF靶向疗法是临床开发中研究最广泛的CAF导向干预类别。根据作用机制可分为五类：ECM靶向药物、CAF激活受体和细胞内信号抑制剂、靶向CAF相关可溶性介质的中和药物、CAF重编程药物，以及FAP靶向双特异性和免疫调节生物制剂。
ECM靶向药物方面，降解透明质酸的聚乙二醇化重组人透明质酸酶PH20（pegvorhyaluronidase alfa，PEGPH20）是研究最深入的ECM靶向酶之一。尽管临床前研究结果令人鼓舞，PEGPH20在多项临床试验中未能显示疗效。在转移性胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的Ib/II期试验中，PEGPH20联合mFOLFIRINOX方案与单独mFOLFIRINOX相比总生存期（overall survival，OS）更短且毒性增加。III期试验中PEGPH20联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨也未显示临床获益。PEGPH20临床开发失败可能涉及多因素：早期信号可能高估了HA-high状态对筛选获益患者的预测价值；HA分布在原发和转移病灶之间及治疗过程中差异显著，单一活检可能无法代表所有临床相关病灶的基质生物学；PEGPH20联合治疗毒性负担更高，尤其肌肉骨骼不良事件、感染和出血事件发生率增加。其他基质降解或重塑策略的临床可转化性也有限。靶向赖氨酰氧化酶样2（lysyl oxidase-like 2，LOXL2）的辛妥珠单抗（simtuzumab）在结直肠癌和PDAC的II期试验中联合化疗未改善临床结局。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）抑制剂普林诺司他（prinomastat）在III期试验中失败，安地昔单抗（andecaliximab）在II期和III期试验中未改善客观缓解率（overall response rate，ORR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS。MMPs可能在癌症早期进展阶段发挥主要作用，宏观转移建立后治疗相关性降低，这种疾病分期不匹配可能部分解释其在晚期癌症中缺乏疗效。ECM靶向药物理论上可通过减少物理基质屏障改善药物渗透，但临床疗效有限提示单纯基质重塑不足以改善治疗结局：单一ECM靶向药物通常仅作用于单一基质组分，可能无法拆除复杂的多层基质屏障；有限的肿瘤选择性可导致全身毒性并导致剂量减少和治疗中断；ECM靶向药物主要在晚期和转移性癌症患者中评估，增强的药物渗透在癌细胞对联合治疗仍耐药时未必转化为肿瘤消退；过度ECM降解还可能破坏肿瘤抑制性基质功能，在某些情境下促进癌症侵袭或转移。
