近期发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究，评估了自体CD19和BCMA靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为高度致敏肾脏移植候选者的脱敏策略。1 在这项正在进行中的I期临床试验（NCT06056102）的安全性先行队列中，CAR T细胞降低了抗人白细胞抗原（HLA）抗体水平，使移植成为可能，首次为基于CAR T细胞的HLA脱敏提供了临床概念验证。

抗HLA抗体仍是肾脏移植的主要障碍。致敏程度通过计算群体反应性抗体（cPRA）评分来量化，以估计预期不兼容的潜在器官供体百分比（图1a）。评分越高，获得兼容器官的可能性越低。其后果可能十分严重：一名cPRA为99.998%的患者预计仅与约每50,000名供体中的1名兼容。高度致敏患者，尤其是针对常见HLA等位基因的致敏，面临巨大的等待名单死亡风险。

图1
Fig. 1
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CAR T细胞疗法作为高度致敏肾脏移植候选者的新型脱敏策略。a 预存抗人白细胞抗原（HLA）抗体是肾脏移植的主要免疫学屏障，通过显著降低寻找兼容供体的可能性。b 使用自体CAR T细胞同时靶向CD19表达的B细胞和BCMA表达的血浆细胞，旨在诱导抗HLA抗体来源细胞的深度耗竭。c 在环磷酰胺为基础的淋巴细胞清除后，患者接受自体CD19和BCMA靶向CAR T细胞输注。约一个月后，进行血浆置换和低剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。总体治疗策略旨在实现足够的脱敏，使成功的肾脏移植成为可能。d 在安全性先行队列中，两名高度致敏肾脏移植候选者接受治疗。CAR T细胞疗法耐受性良好，诱导了暂时性B细胞缺乏，CAR T细胞持续存在有限，显著降低了抗HLA抗体水平，并成功实现肾脏移植，在术后7–12个月的随访期间未出现供者特异性抗体反弹或排斥证据。BCMA B细胞成熟抗原，CRS 细胞因子释放综合征，ICANS 免疫效应细胞相关神经毒性综合征，ICAHT 免疫效应细胞相关血液毒性，IVIG 静脉注射免疫球蛋白

目前促进移植的策略遵循两个原则。第一个是通过优化分配系统和肾脏配对捐赠计划来增加器官可及性。第二个是通过脱敏降低同种异体抗体水平。各种方法被采用，包括血浆置换联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG），使用单克隆抗体或IgG切割酶进行B细胞清除。然而，持续反应仍不常见，最可能的原因是产生抗体的底层细胞持续存在，导致所谓的抗体反弹和排斥风险。因此，持久性脱敏仍是一个重大的未满足临床需求。

在此背景下采用CAR T细胞疗法的理由源自其在自身免疫性疾病中的近期成功。自从首次报告CD19靶向CAR T细胞诱导难治性系统性红斑狼疮长期缓解以来，该领域迅速扩展。2 CAR T细胞诱导深度B细胞耗竭，从而消除潜在的致病性群体。有趣的是，许多患者在B细胞重建后仍维持无治疗缓解，表明通过"免疫重置"实现了持久的免疫耐受恢复。尽管仍存在许多问题，包括最佳靶抗原的选择，目前临床经验表明CAR T细胞疗法在非恶性疾病中的安全性更为有利，可能反映了较低的抗原负荷。3

基于这一概念，作者研究了深度耗竭抗HLA抗体产生细胞是否能够重塑体液同种免疫，从而为高度致敏患者实现移植创造条件。为在B细胞和浆细胞区室中最大化耗竭，他们采用双靶向策略，使用分离的自体CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR T细胞产品（图1b）。

作为一项针对cPRA评分≥99.5%的高度致敏肾脏移植候选者的早期临床评估，一名54岁和一名47岁的男性患者在接受淋巴细胞清除方案（环磷酰胺375 mg/m2连续3天，不含氟达拉滨）后，分别接受了相对较低剂量的5×107 CD19靶向和5×107 BCMA靶向CAR T细胞。CAR T细胞输注后一个月开始，两名患者均接受五轮血浆置换，每次随后给予IVIG以加速同种异体抗体的清除（图1c）。两例患者此前均接受过两次肾脏移植，最近一次因抗体介导的排斥而失去移植物，基线cPRA值分别为99.998%和99.993%。

治疗耐受性良好，未出现高级别细胞因子释放综合征或神经毒性。血液学毒性为暂时性；未出现持续性或迟发性血细胞减少，免疫学反应与此前在自身免疫性疾病患者中观察到的相似。CD19和BCMA靶向CAR T细胞产品均表现出强劲的体内扩增，导致循环B细胞深度耗竭。CAR T细胞持续存在及相关的B细胞缺乏持续约3至4个月，随后B细胞重建。恢复的B细胞群体主要由初生和过渡型B细胞组成，表明B细胞区室的重塑；然而，这是否转化为持久的HLA特异性免疫记忆重塑尚不清楚。值得注意的是，2号患者在移植后出现BK病毒血症，这是移植后免疫抑制背景下公认的并发症。然而，需要更大的研究来确定CAR T细胞介导的B细胞和浆细胞耗竭与常规移植后免疫抑制联用是否会增加感染累积风险。这一问题尤为重要，因为感染并发症仍是CAR T细胞治疗恶性疾病患者治疗后死亡的首要原因（图1d）。

在1号患者中获得了深度组织耗竭的额外证据，CAR T细胞输注2个月后进行的腋窝淋巴结细针穿刺显示B细胞完全缺失。同样，两名患者的骨髓分析显示第2个月浆细胞深度耗竭。有趣的是，两名患者的浆细胞表型存在差异：1号患者的浆细胞基线时主要为CD19阳性，而2号患者则主要为CD19阴性。重要的是，这些观察结果涉及的是骨髓总浆细胞区室。致病性同种异体抗体产生浆细胞是否表现出类似的表型异质性仍不清楚。尽管如此，它们提示浆细胞生物学可能因患者而异，并提出最佳治疗靶点——即CD19、BCMA或两者联合——可能因个体患者而不同的可能性。

最重要的是，两名患者均出现抗HLA抗体水平的进行性降低，使不可接受HLA抗原从名单中移除，并降低了cPRA评分。1号患者cPRA从99.998%降至99.516%，在CAR T细胞输注后第229天成功接受肾脏移植。类似地，2号患者cPRA从99.995%降至99.567%，并在第93天接受肾脏移植。随访期间，两名患者均维持稳定的移植物功能，未出现抗体介导的排斥或供者特异性抗体反弹的证据（图1d）。

总体而言，这些发现代表了有前景的初步数据，并得到一项使用CD19靶向CAR T细胞成功消除抗HLA抗体的研究的支持。4 这一观察结果提出了一个问题：是否必须同时靶向CD19和BCMA，还是仅CD19靶向治疗就足够了？目前缺乏引导这一选择的生物标志物，而新兴数据表明BCMA靶向疗法可能诱导比最初预期的更广泛的B细胞耗竭。此外，目前的发现是在安全性先行队列中使用故意降低的CAR T细胞剂量产生的。更高的剂量水平是否能在维持可接受安全性特征的同时，实现对致病性同种异体抗体产生细胞更深度耗竭，仍是正在解决的重要问题。未来研究还应确定HLA致敏广度（即cPRA评分）连同抗体特征，包括抗体强度和血清稀释分析，如何指导选择最合适的脱敏策略。与自身免疫性疾病一样，CAR T细胞也需要与T细胞接合剂进行基准比较。这类药物将多克隆T细胞重新定向至靶抗原，无需基因改造。近期BCMA靶向T细胞接合剂的数据已表明其潜力。5 这些发现可能标志着移植领域脱敏新时代的开始。