噻蒽鎓叶立德作为通用卡宾供体用于环丙烷化反应

《Nature》：Carbene transfer from thianthrenium ylides for cyclopropanation

　　

卡宾（carbene）是反应性的二价碳中间体，可作为一碳合成子（one-carbon synthon）用于构建环丙烷。这类三元碳环的合成价值使化学家不得不接受与爆炸性起始原料1或中间体2相关的危险性，而这些危险物质是传统及现代环丙烷化反应所必需的。硫鎓盐（sulfonium salts）虽然更安全，但由于其通常不能作为高效的卡宾供体3，因此在环丙烷化反应中缺乏竞争力。在所有已报道的环丙烷化反应中，多样性只能通过烯烃或卡宾伙伴中的一方获得，而不能同时获得；例如，若干现代反应仅限于活化烯烃，如苯乙烯类4-7。研究人员在此报道了烷基噻蒽鎓盐（alkylthianthrenium salts）如何在概念上区别于所有其他卡宾前体，并能够实现卡宾转移化学，包括环丙烷的合成，其中烯烃和卡宾伙伴均可实现多样化。噻蒽（thianthrene, TT）的空间位阻和低路易斯碱性可以解释噻蒽鎓盐在环丙烷化反应中的优异反应性，因为避免了其他硫鎓盐在势能面上存在的不利低能局域极小值。尽管反应性高，噻蒽鎓盐仍表现出理想的安全特性，允许放大规模，也可通过球磨（ball-milling）在固态下进行，而这对许多其他环丙烷化反应而言是危险的。反应性与安全性的结合凸显了噻蒽鎓叶立德（thianthrenium ylides）作为金属-卡宾反应性通用化合物类别的潜力，其应用超越了环丙烷化，扩展至多种卡宾转移反应，包括σ-键插入和σ迁移重排（sigmatropic rearrangements）。

研究背景与意义

环丙烷（cyclopropane）作为最小的碳环结构，其独特的张力电子结构赋予了它在药物开发和农用化学品中的高价值。然而，环丙烷的合成长期面临安全性与底物普适性难以兼得的困境。自1958年Simmons–Smith反应被发现以来，该反应虽具有广泛的烯烃适用范围，但仅能转移亚甲基（CH₂），且其高能锌卡宾中间体在放大时存在爆炸风险。以重氮乙酸酯（diazoacetate）为代表的现代环丙烷化方法虽拓展了卡宾试剂的多样性，但通常局限于活化烯烃（如苯乙烯类），且重氮化合物本身具有毒性和爆炸性。硫鎓盐（sulfonium salts）虽合成简便且安全性较好，但由于其叶立德亲核性强、离去基团硫醚的路易斯碱性较高，导致金属卡宾形成效率低下，一直未能成为通用的卡宾供体。因此，开发一种兼具广泛烯烃和卡宾底物范围、且本质安全的环丙烷化方法，是该领域亟待解决的挑战。

研究内容与结论

研究人员发现，烷基噻蒽鎓盐（alkylthianthrenium salts）在概念上区别于传统硫鎓盐，能够作为高效的卡宾供体，实现铁催化（iron catalysis）的环丙烷化反应。噻蒽（thianthrene, TT）的低路易斯碱性和大位阻是其优异反应性的关键：密度泛函理论（DFT）计算表明，传统二甲基硫鎓叶立德（Me₂S=CH₂）在反应路径上存在能量上有利的Fe-卡宾中间体（¹B），导致有效活化能垒（ΔE₁^?）较高；而噻蒽鎓叶立德（TT=CH₂）避免了这一低能阱，其自旋交叉点（MECP-2）靠近高能态的三重态Fe-卡宾（³E），使得有效活化能垒（ΔE₂^?）降低约6 kcal mol^?1，从而显著提高反应活性。实验证实，以铁酞菁（Fe(Pc)）为催化剂，甲基噻蒽鎓三氟甲磺酸盐（MeTT⁺）对倍半萜(+)-β-雪松烯的环丙烷化产率可达92%，远高于传统Fe(TPP)Cl催化的25%。

该方法展现出卓越的底物多样性：在卡宾伙伴方面，可转移烷基、卤代烷基、炔基以及Weinreb酰胺等多种电子性质不同的取代基；在烯烃伙伴方面，α-烯烃、1,1-二取代、1,2-二取代、三取代烯烃、烯醇醚、烯酰胺、电子多样化的苯乙烯、二烯和烯炔均可适用。此外，铜催化（copper catalysis）可进一步实现内烯烃（1,2-二取代和三取代）的环丙烷化，并改善非对映选择性。该方法还拓展至σ-键插入（如Si–H、Ge–H键）和Doyle–Kirmse型[2,3]-σ迁移重排反应，展示了噻蒽鎓叶立德作为通用金属-卡宾平台的潜力。

在安全性方面，差示扫描量热法（DSC）分析显示烷基噻蒽鎓盐无放热分解峰，加热至180°C（升华起始温度）后冷却仍可保持反应活性。该方法还可通过球磨（ball-milling）在无溶剂固态条件下进行，成功实现了10克级(+)-香芹酮的环丙烷化（74%产率），为工业放大提供了安全可行的路径。该研究发表于《Nature》。

关键技术方法

研究人员主要运用了以下关键技术方法：密度泛函理论（DFT）计算（ORCA软件包，B3LYP-D3(BJ)/def2-SVP几何优化，多方法能量平均）用于解析反应能量景观和自旋态变化；铁酞菁（Fe(Pc)）催化的环丙烷化反应体系；铜催化（Cu(TMHD)₂）的内烯烃环丙烷化体系；机械化学（mechanochemistry）球磨反应技术；差示扫描量热法（DSC）安全性评估。

研究结果

噻蒽鎓叶立德的卡宾转移反应性

通过对比Me₃S⁺与MeTT⁺在Fe(Pc)催化下的反应活性，研究人员发现噻蒽鎓盐的环丙烷化效率远高于传统硫鎓盐。DFT计算揭示了根本差异：Me₂S=CH₂的自旋交叉点（MECP-1）位于低能单重态Fe-卡宾中间体（¹B）附近，而TT=CH₂的自旋交叉点（MECP-2）靠近高能三重态Fe-卡宾（³E）。噻蒽的低路易斯碱性削弱了其与亲电性Fe-卡宾的配位作用，避免了低能中间体的形成；同时，TT的大位阻产生构象变形能，形成有利的位阻加速效应。其他低碱性硫鎓盐（如二苯基硫鎓盐）虽可部分恢复反应性，但综合效果不及噻蒽鎓盐。

烯烃和烷基TT底物的多样性

Fe(Pc)催化的环丙烷化反应以甲苯为溶剂、碳酸铯为碱、50°C下反应18小时为最优条件。卡宾伙伴可包含烷基、卤代烷基、炔基和Weinreb酰胺等；烯烃伙伴涵盖α-烯烃、1,1-二取代、1,2-二取代、三取代烯烃、烯醇醚、烯酰胺、苯乙烯、二烯和烯炔等广泛类型。官能团耐受性研究表明，酯、卤代物、酮、酰胺、醇、醛和环氧等基团均可兼容，而路易斯碱性胺和硫醇不兼容。

合成应用与安全性评估

与Corey–Chaykovsky反应相比，该铁卡宾环丙烷化对富电子双键具有化学选择性，且不与羰基发生环氧化反应。与传统重氮化合物需缓慢滴加不同，噻蒽鎓盐可一次性加入，避免了卡宾二聚问题。球磨固态反应成功实现10克级(+)-香芹酮的环丙烷化（74%产率）。DSC分析显示噻蒽鎓盐无放热分解，加热至180°C后仍保持活性，凸显其本质安全性。

TT叶立德的通用金属-卡宾反应性

铜催化可实现内烯烃（1,2-二取代和三取代）的环丙烷化，改善非对映选择性。Fe(Pc)衍生的卡宾可进行Si–H和Ge–H σ-键插入反应。亲核性更强的O–H、S–H、P–H键无需金属催化剂即可直接取代。此外，噻蒽鎓盐还可参与Doyle–Kirmse型[2,3]-σ迁移重排反应。

结论与讨论

该研究克服了硫叶立德卡宾化学的长期局限。噻蒽鎓叶立德在结构和电子特性上根本区别于传统硫鎓供体，可作为金属-卡宾生成与转移的通用平台，涵盖环丙烷化、σ-键插入和σ迁移重排反应。噻蒽的结构和电子特征赋予了独特的反应性，为未来基于硫鎓的卡宾反应性研究提供了新的机遇。该方法的反应性与安全性的独特结合，有望推动环丙烷化化学在药物开发和工业合成中的更广泛应用。