大规模人群免疫多组学图谱揭示疾病调控机制

《Nature》：Population-scale immune multiome atlas reveals regulatory disease mechanisms

　　

摘要

大多数与疾病相关的遗传变异位于非编码区域^1,2，但由于缺乏描述调控变异分子后果的经验性框架，机制层面的认知十分有限。单细胞分子数量性状位点（QTL）定位^3,4将变异与基因调控联系起来，但缺乏足够的统计效力和同时测量能力来追踪从染色质到表达的机制⁵。在此，我们展示了在免疫细胞中对染色质可及性和基因表达进行群体规模的同时剖析，揭示了将变异与疾病联系起来的调控架构。通过对1,108名芬兰人外周血单个核细胞中1000万个细胞的配对单核转座酶可及染色质测序（snATAC-seq）和单核RNA测序（snRNA-seq）分析⁶，我们鉴定出20,829个基因的51,083个顺式表达QTL、210,584个峰区的338,100个顺式染色质可及性QTL、119,094个推测的因果变异以及593,765条峰区-基因连接。完成染色质到表达级联的变异显示其疾病共定位率为仅染色质效应变异的两倍，且通过大规模平行报告基因实验⁷验证了10,428个精细定位的分子QTL。在进化上受约束的基因中，我们发现了多层调控缓冲机制：染色质可及性的改变以正常效应大小出现，但通过更弱、更多的增强子-基因连接向表达的传递被削弱。这解释了为何尽管表达QTL表面上有所减少，疾病变异仍优先靶向受约束基因^8,9,10,11。利用大规模平行报告基因实验⁷的分析证实，这种缓冲作用发生在调控元件的下游，约束作用体现在染色质到表达的界面，而非固有的顺式调控活性上。我们的图谱为超过一半的免疫疾病关联提供了可检验的假说，并在自身免疫位点（TICAM1和RHOH）以及芬兰富集变异（TNRC18和IL21R）上以级联形式进行了阐明。