非小细胞肺癌中CD8?组织驻留记忆T细胞的亚群特征、功能机制及免疫检查点阻断治疗预测价值

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Transcription factor RBPJ improves the efficacy of PD-1/PD-L1-based therapies in non-small cell lung cancer by expanding CD8+ tissue-resident memory T cells

　　

摘要

背景

组织驻留记忆 T 细胞（Trm）是癌症免疫中至关重要的局部哨兵；然而，其功能多样性及其在非小细胞肺癌（NSCLC）免疫检查点阻断（ICB）治疗中的作用仍未得到完全理解。

方法

在本研究中，我们进行了整合的多维度分析，结合单细胞 RNA 和 TCR 测序以及大规模组学数据，以阐明接受抗 PD-1/PD-L1 治疗的 NSCLC 患者中 CD8? Trm 亚群的功能。

结果

Trm 亚群（Trm-CD103、Trm-ZNF683 和 Trm-NR4A1）高水平表达组织驻留标记物 ITGAE (CD103) 和 ITGA1 (CD49a)，同时分别表达其各自的关键转录调控因子 ZNF683 (Hobit) 或 NR4A1 (Nur77)，并共享细胞毒性和组织驻留的核心功能特征。重要的是，CD103? Trm 细胞在抗 PD-1/PD-L1 治疗应答者中显著富集，且其丰度与治疗后的生存改善相关。库分析显示 Trm 与效应/记忆 CD8⁺ T 细胞亚群之间存在克隆扩增和 TCR 重叠，强调了它们的分化起源及其在抗肿瘤免疫反应中的整合作用。我们进一步开发了一种与 Trm-CD103 细胞相关的核心基因特征，可预测抗 PD-1/PD-L1 治疗反应和患者预后，并发现其与免疫活跃的肿瘤微环境相关。在机制上，我们通过整合单细胞分析并交叉参考先前的敲除小鼠实验数据集，鉴定出转录因子 RBPJ 是 Trm 增殖的关键驱动因素，并将其表达与增强的 ICB 疗效联系起来。

结论

综上所述，我们的发现阐明了 Trm 细胞在 NSCLC 患者中的多方面功能，确立了它们作为抗肿瘤免疫的关键调节者以及免疫疗法中有前景的生物标志物和治疗靶点。