《Radiation Oncology》：Daily image-guided carbon ion stereotactic radiotherapy of hepatocellular carcinoma: paving the way for MR-guided online adaptive treatment
编辑推荐：
中文翻译：背景：研究人员旨在量化每日在线自适应（DOA）碳离子立体定向放疗（CISR）在肝细胞癌（HCC）中的剂量学获益。患者与方法：13例患者接受4×10.5 Gy（RBE加权剂量）CISR治疗14个位于挑战性位置的HCC病灶（N=10：肝穹隆部，N=3：距
中文翻译：背景：研究人员旨在量化每日在线自适应（DOA）碳离子立体定向放疗（CISR）在肝细胞癌（HCC）中的剂量学获益。患者与方法：13例患者接受4×10.5 Gy（RBE加权剂量）CISR治疗14个位于挑战性位置的HCC病灶（N=10：肝穹隆部，N=3：距肠道<1 cm）。所有患者均接受每日机房内CT检查，并对基线计划进行正向计算。此外，4例患者被转运至治疗体位的1.5特斯拉MR扫描仪进行MRI模拟。基于对所有数据的视觉审查，医师决定予以治疗或进行离线计划自适应并改日治疗。研究人员比较了每分次的四种场景的剂量学特性：（1）基线计划；（2）不进行自适应；（3）偶发离线自适应（OOA）；（4）DOA。结果：基线计划靶区（PTV）和内靶区（ITV）的处方剂量覆盖率（中位覆盖率：PTV：97%，ITV：100%）在不自适应（PTV：87.6%，p=0.0001；ITV：97.7%，p=0.007）和OOA（PTV：87.8%，p=0.0001；ITV：97.7%，p=0.007）情况下显著下降，而DOA保持了较高的PTV覆盖率（PTV：95.7%，p=0.17；ITV：100%，p=0.53）。不自适应和OOA情况下危及器官（OAR）剂量约束的频繁违反（均为20/52分次，38.5%），影响范围包括距PTV达6 cm的肠道、心脏和食管。DOA导致的OAR剂量约束违反显著减少（6/52分次，11.5%）且程度较轻。结论：每日CT和MR引导的CISR在肝脏中是可行的，但在采用非自适应或离线自适应方法时，初始治疗计划目标频繁出现违反。DOA可改善靶区覆盖和OAR保护，同时应考虑碳离子的特殊性，如远离靶区的过量照射。
论文解读文章
一、研究背景与问题
肝细胞癌（HCC）是全球第五大常见恶性肿瘤，死亡率高。尽管手术切除是首选治疗手段，但许多患者因技术或医学原因无法手术。局部消融治疗如射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和经动脉化疗栓塞（TACE）已广泛使用，但对较大病灶疗效受限。立体定向体部放疗（SBRT）近年来成为有效替代方案，回顾性分析和前瞻性试验显示其局部控制率高、副作用少。碳离子立体定向放疗（CISR）因其高生物学有效性和对危及器官（OAR）的保护能力而更具前景。碳离子具有窄Bragg峰带来的陡峭远端和侧向剂量梯度，以及高传能线密度（LET）带来的高生物学效应。然而，CISR对分次间变化高度敏感，即使中等的解剖改变也会导致剂量分布的相关变化，在肿瘤内产生非预期的“冷点”和在敏感OAR中产生“热点”。因此，治疗靠近肠道OAR或位于肝穹隆部的肿瘤面临显著挑战，因为肠道运动和膈肌位置变化会影响剂量分布。既往的PROMETHEUS I期试验因此排除了这些挑战性位置的HCC患者。
近年来，在线自适应质子放疗的进展显示出在分次间变化显著情况下的剂量学改善潜力，并已实现首次临床应用。MR引导的在线自适应光子SBRT在上腹部肿瘤治疗中显示出优越的靶区覆盖和OAR保护。研究人员的愿景是将碳离子的优势、在线自适应治疗和MR引导相结合，这有望极大改善靶区覆盖和OAR保护。因此，研究人员正在开发包含上述MRI穿梭系统的每日在线自适应CISR工作流程。
二、研究内容与结论
本研究旨在：（1）报告每日CT和MRI引导的CISR配合偶发离线计划自适应在挑战性HCC病例中的临床可行性；（2）基于正在开发的工作流程，量化每日在线自适应CISR的潜在剂量学获益。研究纳入2021年12月至2024年6月期间接受CISR的HCC患者，共13例患者接受14个HCC病灶的治疗（1例患者因新发HCC病灶在一年内接受两次治疗）。患者中位年龄69岁，多数为男性（69%），多数伴有晚期肝硬化（Child Pugh A-B级：61%）。肿瘤中位GTV为20.5 cm3。多数病灶曾接受过至少一种局部治疗（57%），且位于挑战性解剖位置：10个病灶位于右肝穹隆部（IVa、VII或VIII段），其中2个距心包<1 cm；3个病灶距肠道<1 cm（既往PROMETHEUS试验的排除标准）。3个病灶（21%）在治疗中触发了一次离线计划自适应。2例（14%）包含一次每日MRI，另2例（14%）包含两次每日MRI采集。
研究比较了四种治疗场景的剂量学特性：基线计划、不进行自适应、偶发离线自适应（OOA，当前临床方法）和每日在线自适应（DOA，假设性）。主要结果如下：
靶区覆盖方面，基线计划PTV覆盖率最高（中位97.0%），不自适应（87.6%，p=0.0001）和OOA（87.8%，p=0.0001）显著下降，而DOA仅小幅非显著下降（95.7%，p=0.17）。71.4%的基线计划达到95%的PTV接受95%处方剂量的目标，不自适应、OOA和DOA分别仅有15.4%、13.5%和55.8%的分次达到该目标。贝叶斯线性多水平模型（LMM）显示，DOA相比不自适应可提高PTV覆盖率7.3%，相比OOA提高7.1%。ITV覆盖率方面，基线计划最高（100%），不自适应（97.7%，p=0.007）和OOA（97.7%，p=0.007）显著下降，DOA无变化（100%，p=0.53）。GTV覆盖率在各场景间无显著差异，但DOA场景中98.1%的分次GTV覆盖率高于95%，优于不自适应和OOA的86.5%。
OAR约束方面，不自适应和OOA情况下剂量约束违反频率相似（均为20/52分次，38.5%）。具体而言，肠道剂量约束违反发生在3例病灶距肠道<1 cm的患者中；食管剂量约束违反发生在2例肝穹隆部病灶患者中；心脏剂量约束违反发生在7例肝穹隆部病灶患者中。心脏和食管过量照射的原因是肝穹隆部位置较低导致粒子束“过冲”，在距PTV达6 cm的纵隔区域产生非预期高剂量区。DOA显著减少了剂量约束违反（6/52分次，11.5%），仅3例患者残留轻度心脏剂量约束违反，被认为临床可接受。DOA还导致右肺V10Gy和肝脏平均剂量的轻度但统计学显著增加，但这些增加无临床意义。
临床结局方面，中位随访15个月后，仅1个病灶（7%）在17个月后出现局部进展（野内），3例（21.4%）出现野外肝脏进展。1年OS、PFS和LC率分别为78%、64%和100%。急性不良事件发生在8次治疗后（57%），多为轻度：6例（43%）G1（红斑、疲劳、腹泻、恶心、肝酶升高），1例（7%）G2（腹痛），2例（14%）G3（胆管炎、门静脉血栓）。晚期不良事件发生在3次治疗后（21%），2例（14%）G1（无症状胸腔积液和肋骨骨折），1例（7%）G3（门静脉血栓）。未观察到G4-5毒性。
三、关键技术方法
研究人员采用以下关键技术方法：（1）治疗计划使用RayStation? TPS，通过单侧或双角度侧向束铅笔束扫描递送42 Gy（生物加权剂量）分4次；（2）每日机房内CT（AIRO?系统）验证，配合双平面X光片进行骨性标志定位，刚性配准后正向计算基线计划；（3）4例患者通过穿梭系统转运至1.5 Tesla MRI（MAGNETOM Sola?）进行每日MRI模拟；（4）基于变形图像配准（DIR，ANACONDA算法）自动转移GTV、ITV和PTV，并辅以MRI信息的人工GTV调整；（5）使用RayStation? 11B的“Create adapted plan function”进行全自动计划再优化，包括25次初始优化迭代、25次基于ITV的鲁棒优化迭代（5 mm各向同性不确定性）及最终束斑和能量层过滤；（6）采用贝叶斯线性多水平模型（LMM）结合马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）模拟进行统计分析。
四、讨论与结论
讨论部分指出，自适应粒子治疗是放射肿瘤学中发展中的领域。既往研究多关注基于每周再计划CT的重复离线计划再计算和潜在自适应。近期在线自适应质子放疗已从实验验证走向临床实施。MR引导在线自适应光子SBRT在上腹部肿瘤中显示出优越的靶区覆盖和OAR保护。然而，在线自适应粒子治疗带来较高工作负荷和治疗时间。本研究的独特之处在于首次分析了接受CISR配合OOA治疗的HCC患者的原始治疗计划和图像。
在靶区方面，分次间解剖变化常降低PTV覆盖率，且ITV和GTV也受影响。可变腹压垫位置是重要原因。DOA能维持靶区覆盖而OOA不能。OOA工作流程依赖对刚性配准轮廓上再计算计划的视觉审查，可能引入误解。既往研究提示单独视觉审查不足以确定在线计划自适应需求，这与本研究数据一致——尽管再勾画和再计算发现更多偏差，但仅21%的病灶触发了离线自适应。DOA在靶区覆盖方面表现优越。非增强每日CT上GTV可见性受限是重要局限性，未来工作流程可能受益于MRI引导以获得最高勾画精度。
在OAR方面，分次间解剖变化频繁导致OAR剂量约束违反，DOA能预防大多数潜在过量照射，而OOA几乎无获益。肝穹隆部HCC病例在纵隔出现剂量热点，源于肝穹隆部位置降低导致粒子束“过冲”。碳离子剂量分布在组织-空气界面附近不稳健。MR引导在线自适应光子RT方法不能简单移植到碳离子治疗，在线自适应CISR需要在束流方向进行更广泛的再勾画。
在临床方面，图像引导CISR配合OOA允许治疗困难位置HCC并获得良好临床结局。DOA的优越靶区覆盖不仅可能确保长期局部控制，还可用于减小PTV边界，从而进一步降低OAR剂量。当前OOA工作流程已包含每日CT和潜在MRI、刚性轮廓配准、基线计划正向计算和医师视觉审查。向临床可行DOA工作流程迈进的剩余步骤包括再勾画、计划再优化和质量保证（QA）。再勾画通常手动进行，是当前MR引导在线自适应光子RT中最耗时的步骤（上腹部约10-20分钟），碳离子治疗可能需要更广泛再勾画，应实施基于AI的勾画以缩短时间。自动化计划优化工具可在平均2-3分钟内完成计划再优化。仍需建立临床稳健的QA流程，基于既往经验可实现在10分钟内完成的简化QA工作流程。
局限性方面，非增强每日CT生成一致GTV困难，限制了靶区覆盖分析及未来CT-based DOA工作流程实施。CT与MR-based轮廓比较提示潜在相关差异。实施每日MRI可克服这些局限，但将增加治疗时间并需显著技术改进。未来机房内MR引导治疗方法可能实现MR-based患者定位和束流门控，进一步减少分次间和分次内变化。
结论：每日CT和MR引导的CISR在肝脏中是可行的。基于视觉审查的OOA获益有限，而DOA可改善靶区覆盖和OAR保护。未来DOA实施应考虑碳离子治疗的特殊性，如远离靶区的可能过量照射。
