CCR2/CCL2轴通过AKT/NFκB信号通路调节炎症极化

《Cell Communication and Signaling》：CCR2-mediated AKT/NF-κB signaling shapes inflammatory transcriptional responses

　　

摘要

尽管C-C趋化因子受体2型（CCR2）及其配体C-C基序趋化因子配体2（CCL2）最为人熟知的是调节免疫细胞趋化作用，但它们对控制炎症激活的细胞内信号程序的直接贡献仍有待深入了解。本研究利用THP-1细胞、原代人单核细胞来源的巨噬细胞、小鼠RAW264.7巨噬细胞以及Ccr2基因缺陷小鼠，探讨了CCL2/CCR2轴在调节炎症极化和细胞内信号传导中的作用。重组CCL2诱导了与脂多糖（LPS）相当的促炎转录和蛋白表达程序，而CCR2的药理学抑制或基因沉默则同时抑制了基础状态以及CCL2或LPS诱导的炎症反应，并促进抗炎标志物的表达。

在机制上，CCL2在THP-1细胞中刺激了蛋白激酶B（AKT）的CCR2依赖性磷酸化，并随后促进B细胞活化核因子kappa轻链增强子（NFκB）的磷酸化及核转位。对AKT或NFκB的药理学抑制阻断了CCL2诱导的炎症极化。TLR4的抑制对CCL2诱导的AKT/NFκB信号传导几乎没有影响，表明CCL2独立于TLR4激活该通路。相反，CCR2的阻断消除了CCL2和LPS两种刺激对AKT和NFκB的激活作用，而LPS诱导的IKK磷酸化得以保留。由于这种阻断是完全性而非部分性的，这些实验确立了CCR2是两种刺激物激活AKT/NFκB的必要条件，但未能解决CCR2是提供与TLR4平行的输入信号，还是通过自分泌CCL2在TLR4下游发挥作用的问题。

与此发现一致，Ccr2基因缺陷小鼠在LPS挑战后表现出AKT和NFκB激活受损及炎症反应显著减弱，且所提出的信号机制在原代人单核细胞来源的巨噬细胞和小鼠RAW264.7巨噬细胞中得到独立验证。

综上所述，这些发现揭示了一个保守的CCR2依赖性AKT/NFκB信号模块，该模块超越了CCR2已知的趋化功能，参与调节炎症极化，并为理解CCR2在人类和小鼠系统中如何促进炎症激活提供了机制框架。

尽管C-C趋化因子受体2型（CCR2）及其配体C-C基序趋化因子配体2（CCL2）最为人熟知的是调节免疫细胞趋化作用，但它们对控制炎症激活的细胞内信号程序的直接贡献仍有待深入了解。本研究利用THP-1细胞、原代人单核细胞来源的巨噬细胞、小鼠RAW264.7巨噬细胞以及Ccr2基因缺陷小鼠，探讨了CCL2/CCR2轴在调节炎症极化和细胞内信号传导中的作用。重组CCL2诱导了与脂多糖（LPS）相当的促炎转录和蛋白表达程序，而CCR2的药理学抑制或基因沉默则同时抑制了基础状态以及CCL2或LPS诱导的炎症反应，并促进抗炎标志物的表达。

在机制上，CCL2在THP-1细胞中刺激了蛋白激酶B（AKT）的CCR2依赖性磷酸化，并随后促进B细胞活化核因子kappa轻链增强者（NFκB）的磷酸化及核转位。对AKT或NFκB的药理学抑制阻断了CCL2诱导的炎症极化。TLR4的抑制对CCL2诱导的AKT/NFκB信号传导几乎没有影响，表明CCL2独立于TLR4激活该通路。相反，CCR2的阻断消除了CCL2和LPS两种刺激对AKT和NFκB的激活作用，而LPS诱导的IKK磷酸化得以保留。由于这种阻断是完全性而非部分性的，这些实验确立了CCR2是两种刺激物激活AKT/NFκB的必要条件，但未能解决CCR2是提供与TLR4平行的输入信号，还是通过自分泌CCL2在TLR4下游发挥作用的问题。

与此发现一致，Ccr2基因缺陷小鼠在LPS挑战后表现出AKT和NFκB激活受损及炎症反应显著减弱，且所提出的信号机制在原代人单核细胞来源的巨噬细胞和小鼠RAW264.7巨噬细胞中得到独立验证。

综上所述，这些发现揭示了一个保守的CCR2依赖性AKT/NFκB信号模块，该模块超越了CCR2已知的趋化功能，参与调节炎症极化，并为理解CCR2在人类和小鼠系统中如何促进炎症激活提供了机制框架。