CT影像组学在转移性黑色素瘤免疫治疗早期病灶水平疗效预测中未较体积动态学提供额外价值

《Cancer Imaging》：CT radiomics showed no improvement beyond volume dynamics for early lesion-level size response to immunotherapy in metastatic melanoma

　　

摘要 背景：研究人员评估了CT强度和纹理影像组学（radiomics）是否在免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）治疗的转移性黑色素瘤病灶水平疗效预测中，提供超越简单体积动态学（volume dynamics）的预测价值。 方法：研究人员开展了一项回顾性多中心研究，纳入158例患者（1,626个病灶），包括内部队列（n=129例，采用标准化方案）和外部队列（n=29例，采用异质性方案）。主要终点为第二次随访时病灶水平二元大小疗效（临床获益 vs. 疾病进展）。研究人员训练并比较了随机森林（Random Forest）分类器，使用临床变量、体积特征、影像组学及由基线和首次随访影像衍生的联合预测因子来预测该终点。模型在内部队列上采用患者分组交叉验证进行训练，并原封不动地应用于外部队列。AUC的配对差异以±0.05等效界值进行评估。 结果：所有模型基于基线影像对首次随访疗效的预测均接近随机水平。对于第二次随访疗效的预测，体积模型在内部队列的AUC为0.84 [95% CI 0.78–0.88]，影像组学模型为0.86 [0.81–0.90]。在外部队列中，有12个进展事件，体积模型和影像组学模型的AUC分别为0.68 [0.50–0.85]和0.68 [0.51–0.88]，各模型间无显著差异。器官特异性分析显示，任何病灶部位添加影像组学均无显著改善。在所有288个影像组学特征中，与病灶体积的中位绝对相关性为0.37。敏感性分析包含小幅或临界获益，但未在外部验证中重现。 结论：体积特征捕获了早期病灶水平疗效的主要预测信息，CT影像组学未显示较体积动态学的确定性改善。在推荐影像组学特征用于此任务之前，需要在更大规模的独立队列中进行验证。 临床试验编号：不适用。

一、研究背景与目的

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）已彻底改变了转移性黑色素瘤的治疗格局，联合治疗方案的中位总生存期（overall survival）已超过五年，约半数患者可获得持久缓解。然而，仍有相当比例的患者对免疫治疗无应答或经历显著的免疫相关不良事件，这凸显了在治疗早期预测疗效的生物标志物的需求，以避免无效的治疗尝试。当前疗效评估依赖于通过系列影像检查量化肿瘤负荷变化的标准准则，尽管改良的免疫实体瘤疗效评价标准（iRECIST）考虑了假性进展等免疫治疗特异性反应模式，但其本质上仍依赖于随访影像中观察到的尺寸变化。从基线或早期随访影像中衍生的预测性生物标志物，有望支持更早识别无应答者并指导及时的治疗调整。

影像组学（radiomics）作为从常规尺寸测量之外提取定量影像生物标志物的新兴方法，通过量化肿瘤区域内的纹理、形状和强度分布，可能捕获与治疗反应相关的生物学特征。多项研究已报道影像组学特征与黑色素瘤免疫治疗结局之间的关联，在内部验证队列中显示出从中等到良好的区分能力。然而，影像组学的临床转化面临根本性挑战：影像组学特征对影像采集参数、重建算法和扫描仪特性表现出显著敏感性。体模研究已证明，不同扫描仪之间的特征值变异可能接近甚至超过患者间的生物学变异。尽管已提出多种协调化策略，但这些方法是否有助于在异质性临床数据集中保持影像组学特征的预测性能仍不确定。

多数黑色素瘤影像组学研究在采用标准化影像方案的单中心内开展，限制了对普适性的评估。值得注意的是，近期一项比较影像组学与临床模型从基线影像预测检查点抑制剂疗效的多中心研究发现，影像组学未在既定临床参数之外提供显著附加价值。此外，影像组学特征与肿瘤体积之间存在密切关联，许多纹理和直方图特征与病灶尺寸强相关，这引发了一个问题：影像组学模型是否主要通过间接代理捕获体积动态学，而非独立的生物学特征。如果体积变化构成治疗反应的主要影像信号（正如基于RECIST的评估所反映的），那么影像组学相对于简单体积动态学的增量价值值得系统评估。

本研究通过双中心评估填补了这些空白，研究对象为接受免疫治疗的黑色素瘤患者的早期病灶水平疗效预测。选择病灶水平疗效是因为同一患者的病灶在检查点抑制下常表现出不同反应，这对寡进展的决策具有重要意义。此外，研究人员还考察了影像组学在不同器官特异性转移部位是否提供差异化获益。主要假设是含影像组学的模型在第二次随访进展预测方面与简单体积动态学等效。外部和器官特异性比较为探索性分析。

二、研究方法与关键技术

本研究为回顾性双中心研究，纳入158例转移性黑色素瘤患者共1,626个可评估病灶。内部队列来自单一学术癌症中心，采用标准化CT采集方案，时间跨度为2013年5月至2023年10月；外部队列来自合作机构，扫描仪和采集参数异质，反映常规临床实践，时间跨度为2021年3月至2024年7月。转移病灶由经过培训的医学生使用专用肿瘤影像软件（MintLesion, Mint Medical GmbH, Heidelberg, Germany）手动分割，每部位最多标注十个最大可测量病灶，并由放射科医师审核，所有读片者对疗效结局设盲。病灶水平疗效根据RECIST 1.1阈值从直径分类。

影像组学特征提取遵循影像生物标志物标准化倡议（Image Biomarker Standardization Initiative, IBSI）建议，图像重采样至各向同性1 mm间距，固定箱宽5 HU，强度阈值设为?1024至2048 HU。特征集包括每病灶每时间点72个特征，涵盖一阶直方图统计量、基于强度的特征和灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix, GLCM）纹理特征。对于第二次随访预测，计算基线至首次随访的绝对或相对差值作为Δ特征。体积参数经对数变换以减少偏态。临床特征包括年龄、性别、治疗方案、首次诊断及IV期诊断以来时间、基线和首次随访时受累器官数及基线乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）。

所有模型使用随机森林（Random Forest）结合递归特征消除（recursive feature elimination, RFE）至十个或更少特征。五个嵌套预测因子集进行比较：临床模型（M0）、体积模型（M1：基线及首次随访的对数变换体积及两次随访间间隔）、影像组学模型（M2）、体积加影像组学模型（M3）及综合模型（M4）。内部队列性能采用按结局分层的四折患者分组交叉验证评估，外部队列则应用冻结模型一次。主要指标为受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC），95%置信区间来自患者水平聚类自助重采样。模型比较使用以体积模型为参照的AUC配对差异，采用患者水平聚类自助检验，并进行Holm-Bonferroni校正，等效性仅在配对差异整个置信区间位于±0.05界值内时判定。

三、研究结果

研究人群与病灶特征：最终研究队列包括来自两个中心的158例患者共1,626个可评估转移病灶。第二次随访主要分析包括131例患者共1,241个病灶。患者人口学特征在年龄和性别分布方面中心间具有可比性，但治疗方案差异显著，内部队列各疗法分布均衡，外部队列以联合免疫治疗为主。病灶分布也存在队列间差异，内部以肝转移最常见，外部以肺转移为主。外部队列中位基线病灶体积较小。

基线影像预测：仅使用基线特征预测首次随访疗效时，所有模型在两个队列中均表现出有限的区分能力，无一模型超过体积参照模型。

早期疗效预测：当首次随访的早期病灶动态学作为预测因子可用时，模型性能显著提升。体积模型单独捕获了体积动态学的大部分预测信号。影像组学模型实现相当的内部区分能力，体积与影像组学特征结合产生的配对差异位于±0.05等效界值内。影像组学单独模型和综合模型显示小幅正向差异，但经Holm校正后均不显著。不含影像特征的临床模型区分能力较差。在外部队列中，无模型与体积模型存在显著差异，置信区间过宽无法确定等效性或劣势。仅早期体积变化（无需拟合模型）在内部保留了体积模型的大部分区分能力，在外部甚至超过之。在探索性患者水平分析中，将影像组学加入患者水平体积模型未改善RECIST式患者疗效的区分能力。

影像组学特征与病灶体积的相关性：为调查潜在体积混杂，研究人员计算了病灶体积与全部288个影像组学特征之间的Spearman相关性。所有288个特征与病灶体积的中位绝对相关性为0.37，其中19个（6.6%）显示强相关（|ρ|>0.7），8个（2.8%）超过0.9，最高达|ρ|=0.98。体积残差化、体积去相关和冗余过滤后的影像组学保留了其区分能力，但均未优于体积动态学。

器官特异性亚组分析：内部队列按病灶部位进行的探索性亚组分析比较了体积模型与体积-影像组学联合模型。无任何器官亚组显示添加影像组学特征带来统计学显著改善，所有亚组均功效不足。跨病灶大小亚组，经校正后无任何组别倾向影像组学。

敏感性分析：替代学习器和重复交叉验证未改变比较结果。ComBat协调化未改善影像组学模型的外部区分能力。跨中心分布过滤导致外部影像组学AUC数值上高于体积动态学但无显著差异。内部，分布过滤的综合模型显示经Holm校正后显著的获益，但未在外部重现。扩展特征集（含高阶纹理族、空间滤波器和四种箱宽）经校正后未超过体积参照。第二次随访的保留与首次随访疗效相关，逆概率加权不改变模型比较。独立二次读片的观察者间一致性对一阶和纹理特征较高。体积和最大面内直径均高度可重复，而研究未使用的最大三维直径则不可重复。

四、讨论与结论

本研究发现CT影像组学在免疫治疗早期病灶水平疗效预测方面未显示较简单体积动态学的确定性改善，包括器官特异性亚组分析。内部，仅临床模型超过±0.05等效界值，而影像组学单独模型和综合模型显示位于等效界值内的小幅正向差异。外部队列中，无模型与体积动态学存在差异，但估计值过于不精确，无法确定等效性或劣势。

体积特征与影像组学在内部验证中相当的预测性能，加上影像组学缺乏增量价值，提示这些特征集之间存在实质性冗余。相关性分析显示仅少数影像组学特征与病灶体积强相关，且影像组学在体积残差化、排除体积相关特征和冗余过滤后仍保留区分能力。体积混杂已被认为是影像组学研究中的方法学问题，但很少通过直接比较来应对。

亚组分析探讨了影像组学是否在不同解剖病灶部位和病灶大小间提供差异化获益。经Holm-Bonferroni校正后，无任何器官或大小亚组显示添加影像组学至体积特征带来统计学显著改善。所有亚组均功效不足。纹理特征在独立二次读片中仍表现出高观察者间稳定性，这反驳了轮廓噪声作为唯一解释的观点。这与既往证据一致，即体积测量对重建算法变化具有稳健性，而纹理特征因重建核引起的变异性可能超过读片者间变异性并接近患者间生物学变异性。

本研究结果与多项既往研究一致。Peisen等人发现从基线CT影像预测早期疗效或12个月生存时，添加影像组学至临床基线模型无显著优势。一项使用PET-CT和血液生物标志物区分假性进展与真性进展的研究报道，结合血液标志物和影像组学的模型略优于Δ体积模型。值得注意的是，Ter Maat等人表明使用神经网络训练的CT影像深度学习模型在预测治疗结局方面不优于纯临床模型。一项比较基线单能和双能影像组学特征预测首次随访疗效的研究发现单能特征无获益，这与本研究基于单能CT影像数据的发现一致。关于早期总生存期预测，研究结果更为矛盾：一项研究报告包含大小特征的四特征签名优于RECIST 1.1，另一项类似研究证明添加Δ影像组学改善了最佳疗效、总生存期和无进展生存期的预测，但未测试基于体积的模型。除缺乏体积动态学比较器外，较早的阳性报告在单中心设计、标准化方案、基线单独特征、患者水平终点和小队列有限验证方面与本研究不同。本阴性结果仅涉及基于大小的病灶水平终点上相对于体积动态学的增量价值，不否定其他终点报道的关联。

本研究存在若干局限性。首先，外部队列相对较小，仅29例患者，其中20例贡献12个进展事件，且临床获益与无临床获益病灶间分布不均，导致外部置信区间过宽无法确定等效性，也无法进行外部亚组分析。其次，队列间治疗分布差异显著，外部以联合免疫治疗为主，队列在病灶部位、病灶大小和结局患病率方面也存在差异。由于治疗方案与中心密切相关，治疗相关的反应模式差异无法与采集差异分离。胸部和腹部病灶在不同重建、不同核和不同对比时相的分割图像上分割。第三，病灶水平分析将同一患者的观察视为部分独立，可能高估性能估计，研究人员通过患者分组交叉验证和患者水平聚类自助重采样加以解决。第四，第二次随访结果自然仅包含存活患者，使结局估计产生偏倚，尽管逆概率加权未改变比较结果。最后，临床模型未包含黑色素瘤所有既定预后因素。

研究结论：在本研究中，CT影像组学在早期病灶水平疗效预测方面未显示较体积动态学的确定性改善。未来研究应探讨替代深度学习方法是否能从影像中提取体积动态学已提供信息之外的预测信息。