早期乳腺癌患者接受非蒽环类抗HER2治疗时预防性心脏保护（CPT）的长期结局：PROTECT HER2队列5–10年事后分析

《Cardio-Oncology》：Long-term outcomes of prophylactic cardioprotection in early-stage breast cancer patients on non-anthracycline anti-HER2 therapy

　　

抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗数十年来改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存，但与已明确的心脏毒性相关。研究人员既往的随机对照试验（RCT）PROTECT HER2发现，在接受非蒽环类抗HER2治疗（non-anthracycline anti-HER2 therapies）的乳腺癌人群中，基于整体纵向应变（GLS）变化，预防性β受体阻滞剂心脏保护（CPT）无短期获益。CPT的长期心血管（CV）效应仍未知。利用PROTECT HER2队列进行5–10年随访，研究人员开展事后分析以评估长期结局。研究人员评估了依据CPT分组的主要不良心血管事件（MACE；定义为全因死亡、卒中、心肌梗死（MI）、心力衰竭住院（HFH）和显著心律失常）发生率。研究人员还评估了CV危险因素（高血压、高脂血症、糖尿病和身体质量指数（BMI）≥25 kg/m²）与MACE发生之间的关联。在109例患者中，平均（SD）年龄为51（11）岁，RCT后中位（IQR）随访为7（6–9）年。8例（7.3%）患者共发生10起事件，包括3例（2.8%）非CV死亡、1例（0.9%）非致死性卒中和6例（5.5%）心律失常。总体未观察到CV危险因素与MACE之间存在显著关联。然而，40%的患者（44/109）在随访期间出现至少一项新CV危险因素。这些发现表明，尽管预防性CPT未显著影响长期CV结局，但相当比例患者随时间出现新危险因素，凸显了纵向风险监测和干预的重要领域。

论文解读：早期乳腺癌非蒽环类抗HER2治疗中预防性心脏保护的长期结局

研究背景与问题：抗HER2治疗（anti-HER2 therapy，靶向人表皮生长因子受体2的治疗）虽改善了HER2阳性乳腺癌患者的无病生存和总生存，但心脏毒性仍是临床显著问题。其表现可从整体纵向应变（GLS，超声心动图评估心肌形变的指标）早期亚临床变化，至无症状左心室收缩功能障碍或心力衰竭。心脏保护治疗（CPT）指预防性使用指南导向心血管药物，最常见为β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂，以预防或缓解癌症治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）。既往试验多集中于蒽环类或蒽环类序贯抗HER2治疗背景，结果混合，最强证据见于蒽环类后序贯抗HER2治疗的乳腺癌患者。PROTECT HER2是首个在早期乳腺癌非蒽环类抗HER2治疗中评估CPT并以GLS进行风险分层的随机对照试验（RCT）。其短期结果未显示预防性β受体阻滞剂CPT在GLS稳定性、CTRCD或癌症治疗暂停方面有短期获益。该人群长期心血管（CV）结局仍未知。为辅助CV风险分层、指导长期监测和治疗，研究人员对PROTECT HER2 RCT开展事后分析，随访至5–10年，目的为评估主要不良心血管事件（MACE）发生率，并评估CV危险因素是否与随访期间MACE发生相关。

主要关键技术方法：PROTECT HER2为单中心前瞻性随机临床试验（NCT02993198），经Northwestern University机构审查委员会批准。样本来源：2015年6月至2020年2月于Chicago, Illinois的Northwestern Memorial Hospital招募110例新诊断HER2阳性早期（I–III期）乳腺癌女性，年龄>18岁；最终分析109例，排除试验期间非致死性卒中1例。按左心室射血分数（LVEF）和GLS分为A臂（均正常）、B/C臂（LVEF正常、GLS降低，1:1随机接受卡维地洛或标准监测）、D臂（LVEF降低）。抗HER2期间每3个月随访12个月或至治疗结束，行经胸超声心动图（TTE）；RCT后从电子病历纵向收集数据。主要结局为MACE，并评估CV危险因素。统计采用ANOVA或Fisher精确检验、Kaplan-Meier法、SAS Base 9.4，双侧p<0.05。

研究结果：
1. 研究人群与随访：共纳入109例女性，平均年龄51岁（SD 11）；A臂83例，B臂10例，C臂10例，D臂6例；中位随访7年（IQR 6–9），范围5–10年。基线CV危险因素如高血压、高脂血症和糖尿病在D臂低于其他臂；基线CV药物使用低且组间可比。通过RCT队列长期事后随访获得上述资料。
2. MACE发生与CPT随机分组：8例（7.3%）患者共发生10起事件，包括3例（2.7%）非CV死亡、1例（0.9%）非致死性卒中和6例（5.5%）新诊断心律失常。A臂发生2例死亡、1例卒中和3例心律失常；B臂和C臂合计观察1例心房颤动；D臂发生1例死亡和2例心律失常。无非致死性MI、CV死亡或HFH。在两个随机关注臂中，B臂（应变触发CPT）与C臂（应变触发观察）均无死亡或卒中。通过随访事件评估得出上述结果。
3. 卡维地洛治疗与后续CV用药：10例随机至卡维地洛者中，试验参与结束后中位治疗持续时间为285天，1例持续至当前。停用卡维地洛或完成抗HER2治疗后，仅1例（10%）转为血管紧张素转换酶抑制剂（ACE inhibitors）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）继续心脏保护。A、C、D臂无人随访期间开始卡维地洛，但A臂5例开始其他β受体阻滞剂（3例美托洛尔、1例阿替洛尔、1例普萘洛尔）。通过用药记录得出。
4. 新发CV危险因素及其与MACE关联：40%（44/109）患者出现至少一项试验期间未出现的新危险因素；10%（11/109）诊断高血压，10%（11/109）高脂血症，2.7%（3/109）2型糖尿病，14%（15/109）BMI增加（平均增加5.1 kg/m²）；26%（28/109）开始≥1种新CV药物处方（包括ACE inhibitors、ARB、钙通道阻滞剂、利尿剂或他汀）。总体未观察到新发CV危险因素与MACE存在显著关联。通过Fisher精确检验评估。
5. 乳腺癌复发、后续治疗与超声随访：随访中7/109（6.4%）乳腺癌复发，均接受额外癌症导向治疗，包括化疗3例、放疗2例、内分泌治疗2例和/或后续HER-2导向治疗6例。53例患者至少完成一次RCT后超声，参考原始RCT基线LVEF未观察到CTRCD。D臂6例试验期间发生CTRCD者均在3个月后超声显示LVEF快速恢复，后续未再发生CTRCD。通过病历与超声资料得出。

讨论部分总结：在PROTECT HER2 RCT的观察性事后随访中，预防性β受体阻滞剂CPT与长期CV结局差异无关。8年总生存为95.2%（95% CI 87.9–99.2%）。5年MACE累积发生率为5.6%（95% CI 2.0–10.7%），8年为9.7%（95% CI 3.8–17.9%），大致与一般美国成人10年风险一致。CPT也未与较低心律失常或高血压发生率相关。9/10随机至卡维地洛者试验部分结束后停药，中位总暴露650天，可能限制检测持久保护效应。潜在保护效应可能不持续，尤其对高血压或心律失常等较长期发生结局。该队列随访期间新发高血压发生率较高。数据提示，在非蒽环类抗HER2方案治疗、相对低心脏风险人群中，常规预防性CPT药物可能不提供长期优势。这些结果建立在早期HER2阳性患者曲妥珠单抗心脏毒性常为短暂的证据上；例如7年研究中84%曲妥珠单抗相关LVEF下降恢复，仅2%患者治疗后新发心脏事件。无显著危险因素患者仅曲妥珠单抗很少发生心脏病理，部分解释尽管GLS变化但未观察到预防性CPT长期临床显著获益。其他研究也发现预防性心脏保护结果不一，仅在高风险设置中显示明确效用。专家共识不推荐所有抗HER2治疗患者常规心脏保护，本研究结果与此一致。但样本小、事件少，不能解释为预防性CPT无效，而应作为假设生成或探索性结果，支持更大样本研究识别最可能获益患者。研究还显示CV危险因素增加：7例（6.4%）复发可能独立促成新CV危险因素，不论CPT状态；中位7年随访中40%发生高血压、高脂血症、体重增加、新CV处方和/或糖尿病。这与其他乳腺癌幸存者队列一致：完成HER2治疗女性约8年中33%发生高血压、58%诊断高胆固醇血症。流行病学研究提示乳腺癌幸存者CV疾病和事件风险高于一般人群，尤其纵向比较。因此，预防性心脏健康和密切监测危险因素对幸存者护理至关重要。虽然预防性CPT未改善MACE，优化可改变CV危险因素是未来降低长期CV morbidity的重要领域。局限性包括：样本小，尤其随机卡维地洛B、C组事件少，可能把握度不足；事后分析为回顾性病历审查，存在偏倚和不完整数据，尤其随访超声；单中心Northwestern Memorial Hospital限制变异和推广性；复发及额外心脏毒性治疗等未调整，可能为未测量混杂；RCT完成后观察性随访中卡维地洛继续和后续CV管理未按方案，限制因果推断；新CV危险因素发展可能反映正常老化。

研究结论翻译：这些发现支持对乳腺癌患者采取风险定制化策略。接受非蒽环类方案治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者在7年随访中似乎MACE风险较低。在该人群中，尽管GLS发生变化，研究人员未观察到预防性CPT具有统计学显著长期获益。这些发现与当前不推荐低风险病例普遍心脏保护的指南以及原始PROTECT HER2试验结果一致。相反，临床医生在低风险病例中的重点应放在幸存者护理和处理可改变CV危险因素的发生上。所有乳腺癌幸存者，无论心脏毒性风险如何，均应接受关于心血管危险因素发生、筛查需求和预防策略的咨询。