慢性肾脏病（CKD）患者贫血机制及心肾贫血综合征（CRAS）参与：EPO缺乏、容量超负荷与ESA治疗困境

《Renal Replacement Therapy》：Mechanisms of anemia in patients with chronic kidney disease and involvement of cardiorenal anemia syndrome

　　

贫血在非透析依赖型（NDD）和透析依赖型（DD）慢性肾脏病（CKD）患者中常见。促红细胞生成素（EPO）生成不足被认为是肾性贫血的主要原因；在充分补铁的情况下，推荐使用促红细胞生成素刺激剂（ESA）治疗肾性贫血。贫血在心力衰竭（HF）患者中亦常见。结构性肾脏疾病可减少EPO生成，但在这些人群中并不常见，其特征是血清EPO水平低。尽管静脉补铁对HF患者生活质量具有有益作用，且独立于贫血的存在，但不推荐使用ESA治疗HF患者的贫血，因为其无获益且血栓栓塞不良事件更多。CKD与HF常共存，与这些疾病相关的贫血被称为心肾贫血综合征（CRAS）。然而，CKD和HF患者贫血的评估与管理并不相同，尤其是在ESA使用方面，这给治疗CRAS的临床医生带来困境。对于CKD患者贫血的治疗，还应考虑伴容量超负荷的HF的影响。CKD患者ESA治疗的启动和剂量调整应通过平衡CKD与HF的作用来确定，而不是以特定血红蛋白水平为目标。

引言（Introduction）

贫血在非透析依赖型（NDD）和透析依赖型（DD）慢性肾脏病（CKD）患者中常见。EPO生成能力下降被认为是贫血的主要原因，ESA已成为这些人群贫血治疗的主要手段。除NDD-CKD和DD-CKD患者外，贫血在心力衰竭（HF）患者中也常见，并表现为相对较低的血清EPO浓度。然而，对于HF所致贫血，不推荐ESA治疗，因为与安慰剂相比，ESA治疗临床结局相当但血栓栓塞不良事件更多。铁剂被推荐用于CKD合并铁缺乏性贫血患者。对于HF患者，尽管静脉铁对心血管死亡和住院的影响尚不明确，但其与生活质量改善相关，且独立于贫血存在。因此，铁剂是贫血、CKD和HF患者的有用治疗选择。心肾综合征（CRS）是肾功能障碍导致心功能下降、反之亦然的复杂疾病。肾脏和心脏疾病常共存，因此贫血在这类疾病中非常常见，称为心肾贫血综合征（CRAS）。CRAS的病因可能并非单一，可能包括肾性贫血、HF贫血或两者兼有。为更好管理CRAS，理解两种疾病中的贫血机制很重要。

非透析依赖型（NDD）和透析依赖型（DD）CKD患者中的贫血

尿毒症患者贫血的可能原因包括相对EPO缺乏、铁缺乏、红细胞生成抑制、骨髓增殖功能低下以及红细胞寿命缩短，尤其在尿毒症状态恶化时。尽管这些因素对贫血的机制和影响程度尚未完全清楚，但相对EPO缺乏和铁缺乏被认为是主要原因，二者可分别通过ESA和铁剂处理。尽管20世纪80年代后期ESA的引入使NDD-CKD和DD-CKD患者贫血管理发生革命性变化，但该策略对患者结局的影响并不一定令人满意。NDD-CKD患者经ESA治疗后血红蛋白升高至约13 g/dL，导致心血管发病率增加、进展至终末期肾病和卒中风险增加。此外，在血液透析患者中，ESA治疗达到正常血细胞比容水平未能改善患者生存。尽管超生理EPO浓度可能对患者有害，但考虑到相对于血红蛋白水平而言EPO生成能力下降被认为是这些人群贫血的主要原因，这些令人沮丧的结果仍令人困惑。若无铁补充，血液透析患者因透析过程中的丢失易出现绝对铁缺乏。除绝对铁缺乏外，功能性铁缺乏也可导致NDD-CKD和DD-CKD患者铁缺乏。这些人群中持续低度炎症常见，并强烈影响贫血状态。系统性炎症增加肝脏hepcidin生成，减慢铁从胃肠道和巨噬细胞进入，导致功能性铁缺乏状态。尽管相对于转铁蛋白饱和度（TSAT）而言较高的铁蛋白水平提示功能性而非绝对铁缺乏，但两种铁缺乏可共存。铁缺乏导致贫血，不仅因为铁是血液生成的必需元素，也部分由于红细胞寿命缩短。因此，NDD-CKD和DD-CKD患者中的功能性铁缺乏可能影响红细胞寿命和贫血状态。

心力衰竭（HF）患者中的贫血

贫血在HF患者中也常见。慢性HF患者因铁摄入低导致铁储备逐渐耗竭（绝对铁缺乏），以及慢性炎症导致的铁吸收不良，易发生铁缺乏。此外，轻至中度HF患者的铁缺乏可能为功能性而非绝对性，与炎症介导的hepcidin和铁蛋白对铁的滞留有关。在贫血性HF患者中，尽管结构性肾脏疾病不常见，但相对于低血红蛋白水平，EPO合成不适当。EPO水平不仅受氧缺乏影响，也受血管内容量或血液黏度变化影响。在健康受试者中，EPO和copeptin（加压素的替代指标）生成随中心静脉压变化；中心静脉压降低使血浆EPO和copeptin浓度增加。因此，EPO和加压素的生成分别被调节以控制液体容量和红细胞生成，从而调节血容量稳态以及可能的血红蛋白水平。较轻形式的HF或无明显缺氧的轻度容量超负荷可抑制EPO生成，这与HF患者贫血相关。

心肾贫血综合征（CRAS）

肾脏和心脏功能密切相互关联，CRS代表一种疾病谱，其中一种器官功能障碍导致另一器官功能障碍。贫血在NDD-CKD和DD-CKD患者中常见，在HF患者中也常见；因此，CRS患者常发生贫血。CRS患者中的贫血被认为导致肾脏和心脏功能恶化，反之亦然，这种由心脏和肾脏恶化及贫血组成的三联病理生理状态被称为CRAS。鉴于CRAS在CKD和HF患者中均被认识，CRAS贫血管理应基于CKD和HF患者贫血治疗指南。然而，这些疾病中ESA给药评估和贫血治疗指南并不相同，使CRS贫血治疗困难。

当前NDD和DD CKD患者贫血治疗指南及目标血红蛋白范围依据

需要ESA或缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PHD）抑制剂作为贫血维持治疗的CKD患者理想血红蛋白水平定义如下：肾脏病：改善全球结局（KDIGO）建议不超过11.5 g/dL，下限未定义；日本透析医学会（JSDT）目标血红蛋白范围：NDD-CKD和DD-CKD患者为11–13 g/dL，血液透析患者为10–12 g/dL；日本肾脏学会（JSN）建议NDD-CKD患者为10–13 g/dL。除这些指南目标血红蛋白范围存在显著差异，尤其在下限方面外，支持这些范围的证据匮乏。根据KDIGO对DD-CKD患者的贫血指南，当血红蛋白≤9.0–10.0 g/dL时建议开始ESA治疗，这是为了避免输血风险，而非改善患者生存或减少心血管不良事件。日本促红细胞生成素治疗研究（JET）显示，血红蛋白<9 g/dL的血液透析患者3年生存率低于血红蛋白9–10、10–11、11–12或>12 g/dL组。然而，该结果不一定提示较低血红蛋白水平是生存较差的原因。也可能低血红蛋白本身与不良预后无关，而是对ESA治疗反应迟钝、高剂量ESA的心血管毒性或贫血与不良预后相关。

CKD尿毒症性贫血ESA给药的依据

如上所述，通过ESA治疗达到较高血红蛋白水平（约13 g/dL）增加NDD-CKD和DD-CKD患者发病率与死亡率。然而，鉴于ESA对CKD患者贫血治疗的巨大贡献，这些结果并不否定ESA给药对这些患者贫血治疗的重要性。ESA或HIF-PHD抑制剂给药对CKD患者贫血治疗是必要的，尤其在大多数血液透析患者中，因为NDD-CKD和DD-CKD患者血红蛋白水平可降至约6–7 g/dL，低于贫血性HF患者。尿毒症状态可导致相对EPO缺乏和贫血。肾功能障碍患者肾脏中EPO生成细胞因转分化为肌成纤维细胞而失去合成EPO能力。此外，也有报道称CKD患者EPO生成减少的病理生理更可能归因于氧感应异常，而非肾脏EPO生成细胞丢失。无论如何，EPO生成减少和较低血红蛋白水平是导致无法产生足够EPO的有害疾病的结果。尽管应避免超生理高血清EPO浓度，但针对尿毒症所致贫血的ESA治疗在理论上是有益的。

NDD和血液透析患者EPO生成能力及EPO生成调节

在CKD患者中，尤其是DD-CKD患者，血清EPO浓度相对于血红蛋白水平较低，且更晚期CKD阶段对血红蛋白降低的EPO反应迟钝。因此，CKD患者EPO生成能力似乎不足。然而，这些患者的EPO生成能力并未完全耗竭。在NDD-CKD患者中，尽管血清血红蛋白或血细胞比容随肾功能恶化而下降，血清固有EPO浓度并不降低，而是得以维持。在血液透析患者中，输血后血清EPO浓度和网织红细胞比例下降，出血后则升高。此外，在伴缺氧的严重HF状态下，血清EPO浓度呈指数增加。尽管对血红蛋白水平的EPO生成调节似乎即使在晚期CKD阶段仍持续存在，但有报道称EPO生成调节随肾功能改变；肾功能越低，血红蛋白设定点越低。因此，CKD患者EPO生成迟钝不能仅归因于EPO生成能力受损。此外，在充分补铁并通过严格水清除纠正容量超负荷时，大量血液透析患者无需ESA或HIF-PHD抑制剂治疗即可将血清血红蛋白维持在8.5 g/dL以上，无论残余肾功能如何，且这些患者的固有血清EPO浓度与正常人群相当。而且，从ESA（darbepoetin alfa）转换为HIF-PHD抑制剂（roxadustat）的血液透析患者血清EPO浓度与正常人群相当，提示高血清EPO浓度并非血液透析患者必需，这些人群的贫血是多因素的。

液体潴留或容量超负荷作为NDD和DD CKD患者贫血原因的重要性

钠-葡萄糖协同转运蛋白₂（SGLT₂）抑制剂已显示出显著心肾保护作用。除心肾保护作用外，使用这些抑制剂可使血细胞比容或血红蛋白水平适度增加。尽管血清EPO和网织红细胞水平暂时升高，但血细胞比容或血红蛋白水平增加持续存在，提示该增加不能仅归因于刺激红细胞生成。尽管SGLT₂抑制剂作用机制广泛，除通过上调缺氧诱导因子-₂α（HIF-₂α）刺激EPO生成外，SGLT₂抑制剂canagliflozin可增加2型糖尿病和CKD患者总铁结合力并降低铁蛋白水平，提示铁利用改善。SGLT₂抑制剂优先清除间质液而非血管内液，同时保留血浆容量，从而改善间质液潴留患者的舒张功能并缓解肺和肾脏充血。SGLT₂抑制剂给药缓解心脏应激和改善心功能，可能刺激EPO生成并缓解功能性铁缺乏。在DAPA-CKD试验的事后分析中，dapagliflozin增加NDD-CKD患者血细胞比容水平，无论基线贫血状态如何（男性血细胞比容<39%、女性<36%定义为贫血）。在无基线贫血患者中，血细胞比容水平从42.2%增加至超过44%。此外，若尝试用ESA达到类似血细胞比容增加，将与当前指南相矛盾，因为血细胞比容水平超过42%与不良事件增加相关。鉴于DAPA-CKD试验中dapagliflozin与安慰剂相比已证实的心肾获益，血细胞比容水平变化而非绝对血细胞比容水平，可能反映心肾功能或心脏应激状态。近期在CKD患者中研究了daprodustat与常规ESA对HF住院的影响，其中daprodustat治疗组首次HF住院事件数非显著多于常规ESA组，差异未达统计学意义。在判断哪种药物更适合治疗贫血性CKD患者前，更重要的问题是，对于CKD和HF患者贫血治疗，优先策略是缓解心脏应激，这可能诱导血红蛋白水平增加，随后再考虑ESA或HIF-PHD抑制剂给药。

NDD和DD CKD患者因液体潴留或容量超负荷所致贫血的ESA给药依据

在NDD-CKD患者中，已有报道过度水化水平与血红蛋白浓度呈负相关。中度贫血降低血液黏度和血容量，从而降低左心室后负荷，并可能改善微血管灌注。因此，过度水化与血红蛋白水平之间的负相关可能至少部分代表对心功能障碍患者潜在液体潴留的适应性反应。鉴于健康个体、HF患者中EPO生成对液体潴留的反应调节，以及血液透析患者中保留的EPO生成能力，提示液体潴留或容量超负荷可能抑制EPO生成，并因此导致少尿或无尿CKD患者贫血。相反，血液透析清除液体可能增强EPO生成。如果液体潴留中的EPO抑制和血红蛋白降低代表适应性而非适应不良反应，ESA给药可能干扰这种适应。因此，用ESA提高血红蛋白水平可能不改善临床结局，甚至可能导致不良事件，如轻至中度HF贫血患者中ESA治疗血栓栓塞事件发生率高于安慰剂所显示。因此，ESA给药不是容量超负荷所致CKD患者贫血治疗的有利选择。

NDD和DD CKD患者及HF患者铁与ESA贫血治疗评估

尽管静脉铁对感染、心血管死亡和全因死亡的影响仍有争议，但静脉铁对NDD-CKD和DD-CKD患者铁缺乏性贫血有效，且推荐这些患者补铁。HF患者铁缺乏目前定义为血清铁蛋白<100 ng/mL，或100–299 ng/mL且TSAT<20%，这与CKD患者所用标准有所不同。在HF患者中，尽管静脉铁对心血管死亡和住院的减少尚不明确，但已显示可改善生活质量，且独立于贫血状态。因此，铁治疗推荐用于CKD合并贫血和铁缺乏患者，以及HF合并铁缺乏患者。另一方面，ESA给药推荐在CKD和HF患者之间差异显著。尽管推荐ESA用于NDD-CKD和DD-CKD患者贫血治疗，但由于血栓栓塞不良事件，不推荐用于HF贫血治疗。

NDD和DD CKD患者贫血治疗及心肾贫血综合征的参与

尽管EPO给药一直是NDD-CKD和DD-CKD患者贫血的关键治疗选择，但实施该策略时需谨慎考虑。晚期CKD阶段相对于贫血严重程度的EPO生成相对不足，可能不仅源于EPO生成能力下降，也源于容量超负荷介导的EPO抑制；前者代表适应不良性疾病，后者可能是适应性反应。当前JSDT和JSN贫血治疗指南基于以特定血红蛋白水平为目标。然而，尿毒症状态和容量超负荷均影响CKD患者血红蛋白水平，二者具有不同的临床意义。此外，铁治疗与ESA治疗提高血红蛋白水平对患者发病率和死亡率的临床影响可能不同。在HF患者中，血红蛋白水平可能是不良结局的标志而非介质，这一概念可能部分适用于CKD贫血。尽管ESA达到较高血红蛋白水平（约13 g/dL）增加发病率与死亡率，但血液透析患者未使用ESA时血红蛋白浓度>12 g/dL与死亡率增加无关。这些发现提示CKD患者血红蛋白浓度同样可能作为预后标志而非直接介质。在NDD-CKD患者中，高剂量HIF-PHD抑制剂治疗与心血管发病和死亡风险增加相关；这些风险高于ESA，且HIF-PHD抑制剂在任何CKD人群中的长期风险与获益尚不清楚。因此，KDIGO指南推荐ESA而非HIF-PHD抑制剂作为CKD患者贫血一线治疗。然而，持续低度炎症在NDD-CKD和DD-CKD患者及HF患者中均常见，且在HIF-PHD抑制剂治疗的NDD-CKD和DD-CKD患者中，炎症对红细胞生成铁利用的损害较ESA治疗者轻。因此，若接受稍低血红蛋白水平而非使用高剂量ESA或HIF-PHD抑制剂追求更高血红蛋白水平，低剂量HIF-PHD抑制剂可能是比ESA更安全且更有前景的治疗选择。CKD患者贫血治疗需要从多个角度考虑血红蛋白水平，这使其成为复杂临床挑战。此外，鉴于白种人与日本人群在炎症特征和终末期肾病预后方面的差异，KDIGO、JSN和JSDT贫血管理指南不一定需要完全相同。然而，鉴于这些人群贫血机制无论种族如何均具有普遍性，贫血治疗策略应基于这些基本病理生理原则。

结论（Conclusions）

CKD患者贫血治疗不应仅依赖以血红蛋白水平为目标。当考虑对CKD患者贫血进行干预时，血红蛋白水平应至少从两个角度解释：尿毒症性贫血和容量超负荷相关贫血。