血小板反应蛋白-1通过CD47/β1整合素/FAK信号通路促进脓毒症相关急性肺损伤的肺泡上皮再生与修复

《Respiratory Research》：TSP-1 upregulation promotes alveolar regeneration via the CD47/β1-integrin/FAK pathway during sepsis

　　

摘要

背景

血小板反应蛋白-1（TSP-1）具有拮抗炎症和促进组织重塑的作用。本研究旨在探讨TSP-1在脓毒症相关急性肺损伤（ALI）过程中对肺泡上皮再生与修复的作用。

方法

分析bulk和单细胞RNA测序数据集，以评估小鼠脓毒症模型中TSP-1的表达情况，并在盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的脓毒症小鼠中进行验证。通过气管内注射编码TSP-1的慢病毒载体实现肺内TSP-1过表达。利用脂多糖（LPS）处理的肺泡II型（AT2）细胞来源类器官，结合CLP诱导的小鼠脓毒症模型，阐明TSP-1促进AT2细胞增殖和分化的机制。

结果

Bulk和单细胞RNA测序数据分析显示，内毒素血症和脓毒症小鼠肺组织中TSP-1表达上调，该发现在CLP诱导的脓毒症小鼠中得到验证。脓毒症小鼠肺内TSP-1过表达可减轻肺部炎症、ALI和死亡率，而抑制TSP-1则加重上述表现。此外，TSP-1过表达促进肺泡上皮再生，而抑制TSP-1则损害这一过程。利用LPS处理的肺泡类器官，我们证明TSP-1模拟肽能促进AT2细胞增殖和分化。机制上，CD47通过激活β1整合素/局灶黏着激酶（FAK）信号通路介导TSP-1诱导的AT2细胞再生。此外，肺内TSP-1过表达可激活β1整合素/FAK通路，从而以CD47依赖的方式促进肺泡上皮修复、减轻急性肺损伤并降低CLP诱导脓毒症小鼠的死亡率。

结论

TSP-1上调可能是脓毒症期间的一种内源性保护性反应，其通过CD47/β1整合素/FAK信号轴促进肺泡再生，凸显了其作为脓毒症相关ALI治疗靶点的潜力。