孟鲁司特与吸入性糖皮质激素在儿童哮喘中的神经精神结局比较：一项基于出生队列的汇总分析

《BMC Medicine》：Neuropsychiatric outcomes after montelukast versus inhaled corticosteroids in pediatric asthma: a pooled birth cohort study

　　

摘要专业翻译 背景：关于孟鲁司特（montelukast）在哮喘儿童中相关的神经精神不良事件的证据存在争议且尚无定论。研究人员旨在进一步探讨孟鲁司特的使用与哮喘儿童神经精神事件风险之间的关联。 方法：研究人员对两个出生队列进行了汇总分析：来自美国的AMerican PREGNANcy-Mother-Child CohorT（AM-PREGNANT）和来自加拿大的魁北克妊娠队列（Quebec Pregnancy Cohort，QPC）。研究纳入年龄为1岁至<18岁、出生后首次确诊哮喘且初始哮喘控制治疗为孟鲁司特单药治疗或吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）单药治疗的儿童。主要结局为睡眠障碍和注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD），次要结局包括心境障碍、焦虑障碍以及对立违抗性障碍和品行障碍。研究人员使用Cox比例风险回归模型，调整潜在混杂因素，分别在每个出生队列中独立量化关联。若异质性可接受，则使用随机效应Meta分析汇总各结局的结果。 结果：在AM-PREGNANT中，共纳入85,322名哮喘儿童，其中21,534名属于孟鲁司特单药治疗组，63,788名属于ICS单药治疗组。在QPC中，共纳入11,854名哮喘儿童，其中373名属于孟鲁司特单药治疗组，11,481名属于ICS单药治疗组。与ICS相比，使用孟鲁司特与ADHD风险显著增加相关（汇总调整后风险比[hazard ratio，HR]，1.40；95%置信区间[confidence interval，CI]，1.19–1.66）以及对立违抗性障碍和品行障碍风险显著增加相关（调整后HR，1.43；95% CI，1.13–1.82）；然而，AM-PREGNANT和QPC在睡眠障碍方面得出了不一致的结果。在亚组分析中，与ICS相比，在哮喘控制良好和部分控制亚组以及随访期间未使用口服糖皮质激素的儿童中，使用孟鲁司特与睡眠障碍风险增加显著相关。在心境障碍或焦虑障碍方面，组间无显著差异。 结论：在新诊断哮喘的儿童中，与ICS相比，使用孟鲁司特与ADHD及对立违抗性障碍和品行障碍风险增加相关；在新诊断的控制良好、部分控制或非重度哮喘儿童中，与ICS相比，使用孟鲁司特与睡眠障碍风险增加相关。

论文解读

一、研究背景与目的

吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）在儿童哮喘治疗中面临依从性差、给药装置使用困难等挑战，而孟鲁司特（montelukast）作为口服、每日一次的第二线哮喘控制药物，因其给药便利性而日益普及。然而，自发报告系统曾提示孟鲁司特可能与一系列神经精神不良事件相关，包括睡眠障碍、注意力不集中、抑郁、焦虑、攻击行为等。美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年就此发布了黑框警告，但此前的证据并不一致。

既往四项大规模队列研究结果差异显著：美国一项研究（Paljarvi等）发现孟鲁司特与神经精神事件风险升高相关，而瑞典一项研究（Wintzell等）未发现显著关联。这些研究存在多种方法学局限，包括适应证混杂、哮喘严重程度未充分控制、合并使用ICS及其他哮喘控制药物、未排除既往神经精神疾病，以及入组时儿童年龄偏大导致其哮喘诊断可能并非首次诊断，从而引入生存偏倚。

为克服上述局限，研究人员利用美国和加拿大两个基于出生人群的母婴队列，聚焦于出生后首次确诊哮喘的儿童，以ICS单药治疗为临床相关对照，评估孟鲁司特单药治疗与神经精神事件风险的关联。

二、研究设计与关键方法

研究人员采用标准化协调方案，独立开展两项出生队列研究后行Meta分析。数据来源包括：美国AM-PREGNANT队列（基于Merative? MarketScan?商业数据库，涵盖2003–2021年数据）和加拿大魁北克妊娠队列（QPC，涵盖1998–2015年数据）。纳入标准为1岁至<18岁、出生后首次确诊哮喘且初始控制治疗为孟鲁司特或ICS单药的儿童。研究采用经验证的哮喘诊断定义（一次住院或两年内两次门诊就诊），并使用经验证的药物流行病学儿童哮喘控制指数（Pharmacoepidemiologic Pediatric Asthma Control Index，PPACI）评估哮喘控制水平。暴露定义为孟鲁司特单药或ICS单药治疗，随访至结局事件、停药、换药、脱保、满18岁、死亡或数据库截止日。采用Cox比例风险回归模型调整广泛混杂因素，包括年龄、性别、特应性、肥胖、早产、母亲孕期及围产期特征、哮喘控制水平、合并用药等。若队列间异质性可接受（I2≤50%），则采用随机效应Meta分析合并结果。

三、研究结果

研究人群与基线特征：AM-PREGNANT共纳入85,322名哮喘儿童，其中孟鲁司特组21,534名（25.2%），ICS组63,788名（74.8%）；QPC共纳入11,854名，其中孟鲁司特组373名（3.1%），ICS组11,481名（96.9%）。两组队列入组年龄中位数分别为2.5岁和2.4岁。与ICS组相比，孟鲁司特组儿童年龄更大、更多在春夏季节入组、更多曾使用大环内酯类药物。

主要与次要结局：汇总Meta分析显示，与ICS相比，孟鲁司特与ADHD风险显著增加相关（汇总调整后HR，1.40；95% CI，1.19–1.66）以及对立违抗性障碍和品行障碍风险显著增加相关（调整后HR，1.43；95% CI，1.13–1.82）。孟鲁司特与心境障碍（调整后HR，1.12；95% CI，0.76–1.63）及焦虑障碍（汇总调整后HR，0.99；95% CI，0.86–1.13）无显著关联。睡眠障碍方面，两队列存在显著异质性（I2=77.2%）：QPC中孟鲁司特与睡眠障碍风险增加相关（调整后HR，5.51；95% CI，1.24–24.59），而AM-PREGNANT中无显著关联（调整后HR，1.11；95% CI，0.98–1.27）。

亚组分析：按哮喘控制水平分层时，在控制良好和部分控制亚组中，孟鲁司特与睡眠障碍风险增加显著相关（AM-PREGNANT调整后HR，1.25；95% CI，1.04–1.49；QPC调整后HR，5.84；95% CI，1.31–26.15）。按随访期间口服糖皮质激素使用情况分层时，在未使用者中，孟鲁司特与睡眠障碍风险增加显著相关（AM-PREGNANT调整后HR，1.27；95% CI，1.04–1.55；QPC调整后HR，6.04；95% CI，1.34–27.19）。其余亚组结果与主分析一致。

敏感性分析：七项敏感性分析（排除诊断前用药者、扩展结局定义、调整宽限期、排除累积用药<30天者、放宽哮喘诊断标准、倾向评分重叠加权、倾向评分匹配）结果均与主分析一致。

四、讨论与结论

研究人员指出，本研究是首个利用基于出生人群的队列，在儿童首次确诊哮喘后立即比较孟鲁司特与ICS单药治疗神经精神不良事件风险的研究。与既往研究相比，本研究的优势在于：仅纳入出生后首次确诊哮喘且无既往神经精神疾病的儿童，排除了既往哮喘史和既往治疗带来的生存偏倚；采用经验证的哮喘诊断定义和PPACI控制哮喘严重程度混杂；以ICS单药为对照，更贴近真实临床决策，避免合并用药偏倚；利用出生队列的纵向数据全面控制围产期和母体因素。

既往研究结果的差异可能源于方法学问题：Paljarvi等的研究比较了孟鲁司特联合ICS与单用ICS，两组哮喘严重程度不同，且未排除既往神经精神疾病，可能导致高估；Wintzell等的研究未限定哮喘人群且以长效β₂受体激动剂（LABA）为对照，存在适应证混杂和ICS暴露差异，可能导致低估。

睡眠障碍在两队列间结果不一致，可能反映了两队列哮喘控制水平和严重程度的差异：QPC中超过90%儿童为控制良好或部分控制，仅2%随访期间使用口服糖皮质激素；而AM-PREGNANT中仅44%控制良好，约半数使用过口服糖皮质激素。亚组分析进一步支持，在控制良好或非重度哮喘儿童中，孟鲁司特与睡眠障碍风险增加相关。

研究结论：在新诊断哮喘的儿童中，与ICS相比，使用孟鲁司特与ADHD及对立违抗性障碍和品行障碍风险增加相关；在新诊断的控制良好、部分控制或非重度哮喘儿童中，与ICS相比，使用孟鲁司特与睡眠障碍风险增加相关。