他汀类药物、二甲双胍与维生素D预防子痫前期的比较有效性：一项随机试验的系统评价与网络荟萃分析

《BMC Pregnancy and Childbirth》：Comparative effectiveness of statins, metformin, and vitamin D, for prevention of preeclampsia: a systematic review and network meta-analysis of randomized trials

　　

背景：子痫前期是全球孕产妇和新生儿发病与死亡的主要原因，然而有效的药物预防策略仍不明确。他汀类药物、二甲双胍和维生素D（单独或联合omega-3）已被研究用于潜在的预防作用，但比较性证据有限。 目的：比较高风险孕妇中他汀类药物、二甲双胍和维生素D预防子痫前期及相关不良结局的有效性。 方法：研究人员进行了一项随机对照试验的系统评价与网络荟萃分析。检索了PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane和Epistemonikos数据库，时间范围为2020年9月11日至2025年9月11日。共纳入8项试验，涉及4,078名高风险孕妇。参与者被随机分配至他汀类药物、二甲双胍或不同剂量的维生素D组，并与安慰剂进行比较。主要结局是子痫前期的发生率。次要结局包括妊娠期高血压、早产、低出生体重、新生儿重症监护病房（NICU）入住、妊娠期糖尿病、呼吸窘迫综合征（RDS）及围产期结局。计算了风险比（RR）及其95%置信区间（CI），并使用累积排名曲线下面积（SUCRA）对干预措施进行排序。 结果：分析了八项随机对照试验。与安慰剂相比，高剂量维生素D补充与较低的子痫前期估计风险相关，特别是维生素D 4,000 IU/天（RR 0.21, 95% CI 0.06–0.72）和60,000 IU/月（RR 0.36, 95% CI 0.19–0.70）。基于观察到的基线风险，这些相对效应分别对应约8%和6%的绝对风险差异，反映的是关联而非已证实的因果关系。估计值来源于稀疏网络中有限的直接证据。这些特定剂量的维生素D方案在子痫前期的概率排序中最高，但这些排序应被视为探索性的而非确定性的。高剂量维生素D还与早产和低出生体重儿事件率降低的趋势相关，尽管估计值不精确。他汀类药物和二甲双胍的证据不一致，置信区间较宽。SUCRA排序显示，在整个网络的干预措施中，维生素D的相对排序概率最高，其次是他汀类药物；然而，鉴于有限的网络结构，这些排序仍是探索性的。这些关联来源于稀疏网络中有限的直接证据，应谨慎解读。概率排序和SUCRA值反映了在网络内的相对定位，而非比较有效性。 结论：在高风险妊娠中，与安慰剂相比，高剂量维生素D方案与较低的子痫前期估计风险相关；然而，这些发现基于来自稀疏网络的有限、异质性且部分间接的证据。证据质量低，观察到的效应量不应被解释为临床有效性的证据。这些发现最好被视为产生假设的依据，旨在为未来研究的设计提供信息，而非指导临床实践。他汀类药物和二甲双胍的证据仍然有限且不一致。总体而言，在做出明确的临床推荐之前，还需要进一步开展大规模、设计良好的随机试验。

背景

子痫前期是全球孕产妇和新生儿发病与死亡的主要原因，有效的药物预防策略尚不明确。他汀类药物、二甲双胍和维生素D（单独或联合omega-3）已被研究用于潜在的保护作用，但比较性证据有限。

目的

比较高风险孕妇中他汀类药物、二甲双胍和维生素D（± omega-3）预防子痫前期及相关不良结局（包括妊娠期高血压、早产、低出生体重、新生儿重症监护病房（NICU）入住、妊娠期糖尿病、呼吸窘迫综合征（RDS）及围产期结局）的有效性。鉴于随机试验数量有限且网络结构稀疏，本分析旨在生成比较性估计值和产生假设的排序，而非提供确定的临床推荐。

方法

方案注册：综述方案已在PROSPERO国际系统评价前瞻性注册库注册（CRD420251156323）。本系统评价与网络荟萃分析（NMA）依据PRISMA 2020声明及PRISMA-NMA扩展声明进行报告。

纳入标准：(a) 研究设计必须为随机对照试验（RCT）；(b) 发表日期截至2025年9月11日；(c) 研究对象必须为已识别的高风险妊娠妇女；(d) 干预措施必须涉及任意每日剂量的二甲双胍、他汀类药物、维生素D或omega-3，对照组接受安慰剂或不同剂量的干预措施；(e) 合格研究需报告一项或多项指定结局；(f) 由于不存在普遍接受的高风险妊娠定义，各试验间结局定义存在差异。

排除标准：(a) 非RCT的研究设计；(b) 涉及低风险妊娠女性的研究、动物研究、非英语发表物以及未报告相关结局的研究。

检索策略与研究筛选：在PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials和Epistemonikos中进行电子检索，时间范围为2020年9月11日至2025年9月11日。六位综述作者独立且盲法地通过Rayyan工具筛选研究的标题和摘要。尽管预设了omega-3补充作为感兴趣的干预措施，但未识别出符合条件的试验，因此omega-3未能有意义地纳入网络荟萃分析。

数据提取：使用标准化数据提取表由四位研究者独立提取数据。

质量与偏倚风险评估：使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2）进行评估。三位作者独立进行质量评价。

统计分析：采用频率学随机效应框架，使用R软件（版本4.4.3）中的netmeta包（版本3.2.0）进行分析。二元结局在对数风险比尺度上进行建模。一致性评估使用了设计-处理交互模型和节点拆分法。鉴于稀疏的网络结构，一致性检验效能不足。治疗排序基于累积排名曲线下面积（SUCRA）。所有符合条件的随机试验均纳入主要分析，无论其偏倚风险评估结果如何，以保持网络连通性。干预措施根据药理类别、剂量方案和临床给药方案的差异定义为独立的节点。这种节点定义导致形成了两个完全不相连的子网络：一个是以维生素D 400 IU为锚点的维生素D剂量比较网络，另一个是以安慰剂为锚点的网络，包括维生素D 60,000 IU、普伐他汀20 mg和二甲双胍2500 mg。直接和间接证据的贡献因结局和网络而异。由于无法进行个体层面混杂因素的调整，潜在的混杂因素在解释时进行了定性考虑。未进行正式的发表偏倚评估。使用CINeMA框架的原则对证据确定性进行了定性考量。跨跃性假设的有效性通过定性评估关键潜在效应修饰因子在各治疗比较间的分布来考察。

结果

文献检索结果与研究选择：通过五个数据库的检索共识别出262篇文章。去除98篇重复后，对164条记录进行标题和摘要筛选，其中147条被排除。最终，八项随机对照试验被纳入综述及随后的网络荟萃分析。

纳入研究的特征：纳入研究报告了总共4,078名参与者。参与者的平均年龄（21.2–34.3岁）、平均身体质量指数（BMI）（19.7–30.9 kg/m²）以及基线血清25-羟基维生素D浓度（7.2–39.9 ng/mL）在研究间差异很大。基线时的孕周也差异显著（约11.7–35.8周）。

纳入研究的质量评估：三项研究被判断为具有高偏倚风险，三项研究存在一些担忧，而两项研究被评为低偏倚风险。

网络荟萃分析建模方法：采用频率学随机效应网络荟萃分析，假设所有治疗比较间存在共同的异质性方差（τ²）。跨跃性假设通过定性评估得到检验。全局一致性使用设计-处理交互模型评估，局部一致性在适当时使用节点拆分技术分析。

网络几何结构、证据稀疏性与比较的稳健性：网络中的若干比较仅由极少数试验提供信息，在某些情况下，单个研究即可为一个比较提供估计值，因此应对其估计值谨慎解读。

主要母体结局——子痫前期：针对子痫前期的网络荟萃分析包含了四种干预措施。在维生素D剂量比较网络中，以维生素D 400 IU为参照，维生素D 4,000 IU/天与较低的子痫前期估计风险相关（RR=0.21, 95% CI: 0.06–0.72）。在以安慰剂为参照的网络中，维生素D 60,000 IU/月与较低的估计风险相关（RR=0.36, 95% CI: 0.19–0.70）。普伐他汀（RR=1.03, 95% CI: 0.77–1.37）和二甲双胍（RR=1.98, 95% CI: 0.69–5.73）与安慰剂的比较均得出宽置信区间。对于主要的子痫前期网络，研究间异质性极小（I²=0%）。

次要母体结局——妊娠期高血压：该网络包含三种干预措施。与安慰剂相比，二甲双胍（RR=1.14, 95% CI: 0.65–2.01）和普伐他汀（RR=0.92, 95% CI: 0.45–1.89）均未显示出统计学上显著的差异。

次要母体结局——妊娠期糖尿病：以维生素D 400 IU为参照，无任何维生素D剂量对妊娠期糖尿病风险显示出统计学上显著的影响。

新生儿结局——早产：在以安慰剂为参照的比较中，维生素D 60,000 IU/月与较低的早产估计风险相关（RR=0.51, 95% CI: 0.33–0.79）。在剂量-反应网络中，以维生素D 400 IU为参照，未发现维生素D剂量方案间存在统计学上的显著差异。

新生儿结局——NICU入住：各干预措施间未观察到统计学上的显著差异。普伐他汀20 mg存在非显著性趋势（RR=0.64, 95% CI: 0.35–1.16）。

新生儿结局——呼吸窘迫综合征（RDS）：所有评估的治疗均未显示出统计学上的显著效果。普伐他汀20 mg显示出一个数值较低但不显著的估计值（RR=0.55, 95% CI: 0.27–1.12）。

新生儿结局——低出生体重（LBW）：与安慰剂/无治疗相比，维生素D 60,000 IU/月与较低的低出生体重估计风险相关（RR=0.43, 95% CI: 0.28–0.68）。在维生素D剂量-反应网络中，日常剂量方案间未观察到统计学上的显著差异。

异质性与不一致性：所有分析的网络异质性均极小（I²=0%），但这可能反映了试验数量少和统计效力低。全局不一致性评估未识别出统计学上显著的矛盾。

治疗排序/SUCRA：SUCRA值提供了干预措施的概率排序，但在稀疏网络中不应被解释为比较优越性的确凿证据。维生素D 60,000 IU在多个结局中经常排位较高，但应将其视为描述性信号而非临床优越性的证据。普伐他汀20 mg在新生儿NICU入住和RDS方面显示出可能的数值优势，但未达统计学显著性。相比之下，二甲双胍2500 mg在母体和新生儿结局方面的排序较低，表明证据尚无定论。

讨论

本系统评价与网络荟萃分析综合了比较维生素D、他汀类药物和二甲双胍用于高风险孕妇预防子痫前期及相关结局的随机证据。纳入试验纳入了异质性的高风险人群。用于定义“高风险妊娠”的标准由各试验研究者自行决定，导致人群异质性，可能损害网络荟萃分析的跨跃性假设。基线维生素D缺乏状态、治疗起始孕周和干预持续时间等潜在效应修饰因子在各试验间存在差异。大多数治疗比较主要由安慰剂对照试验提供信息，而非直接的面对面比较研究，因此许多相对效应估计值在很大程度上依赖于间接证据。未纳入符合条件的试验直接评估维生素D与omega-3的联合补充。整体研究质量为中等。探索性治疗排序（SUCRA）表明，在该网络内，维生素D 4,000 IU/天获得有利排序的概率最高，但这些排序应谨慎解读。维生素D补充，特别是在较高剂量下，与纳入试验中较低的子痫前期风险相关。这与先前的一些荟萃分析结果一致。他汀类药物，特别是普伐他汀的证据不太确切，但显示出新生儿获益的可能信号。