纪念血管生物力学先驱：Suzanne G. Eskin与Larry V. McIntire的学术遗产

《Annals of Biomedical Engineering》：In memory of Dr. Suzanne G. Eskin (1939–2024) and Dr. Larry V. McIntire (1943–2026)

　　

Drs. Suzanne G. Eskin与Larry V. McIntire毕生致力于学术研究与人才培养。两位学者敏锐地认识到血管生物学与血液学中生物学与物理学的交叉点，由此建立了持久的科研合作（并结为伉俪），将生物医学工程推至医学研究的前沿。他们的指导滋养了受训者初生的求知欲，并为资深研究者开辟了富有成效的新方向。二位虽已离世，却留下了推动生物医学研究持续进步的永恒遗产。

论文解读：纪念Suzanne G. Eskin与Larry V. McIntire——血管生物力学的奠基人与导师

一、研究背景与科学问题

在传统心血管研究中，生物学与物理学长期被视为独立领域。然而，血液流动产生的机械力（如剪切应力shear stress和周期性壁面应力cyclic wall stress）对血管生理与病理过程的调控作用长期被忽视。早期研究缺乏能够模拟体内动态力学环境的体外模型，导致对血管细胞响应、血栓形成机制及炎症过程中细胞间相互作用的理解严重不足。此外，镰状细胞病（sickle cell disease）、动脉粥样硬化等疾病的病理机制尚未从力学-生物学耦合的角度得到阐释。因此，亟需建立跨学科的研究框架，将流体力学、细胞生物学与分子生物物理学相结合，以揭示机械力如何通过“力化学信号转导”（mechanochemical signal transduction）调控血管功能。

二、研究目标与核心贡献

Drs. Suzanne G. Eskin与Larry V. McIntire通过开创性的跨学科合作，系统阐明了血流动力学与血管力学在血栓形成与动脉粥样硬化中的核心作用。他们开发了生理相关的体外模型，证明了机械力深刻调控血液与血管的生理及病理状态，从而确立了生物医学工程作为现代医学研究基石的地位。其研究不仅推动了基础科学认知，还为抗血小板治疗评估、组织工程发展及国际性博士培养项目奠定了实践基础。

三、关键技术方法

研究人员采用了以下核心技术手段：

1. 1.
   体外平行板流动腔系统（parallel plate flow chamber）：Larry创新性地将其改造为连续流系统，实现对精确控制剪切应力下细胞的长期培养。
2. 2.
   细胞拉伸装置：用于模拟周期性血管壁应力。
3. 3.
   人及动物原代细胞培养模型：由Suzie建立，包括从动脉粥样硬化斑块及正常血管壁分离的人平滑肌细胞（human smooth muscle cells）培养体系。
4. 4.
   实时可视化技术：结合显微镜观察，用于分析流动条件下细胞-细胞粘附的动态过程。
5. 5.
   原子力显微镜（atomic force microscopy, AFM）与分子动力学模拟：用于研究细胞骨架蛋白（如肌动蛋白actin）的力依赖性键合行为。
6. 6.
   高通量基因表达分析：如DNA微阵列（DNA microarray），用于鉴定剪切应力敏感基因。

四、研究结果

1. 血流对内皮细胞的影响及其相互作用

研究人员利用体外流动系统发现，内皮细胞（endothelial cells）在不同力学刺激下差异激活生化通路，例如前列环素（prostacyclin）和组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator, tPA）的分泌动力学不同，由此提出“力化学信号转导”概念。通过DNA微阵列，研究人员鉴定出一批此前未被认为在血管生物学中发挥显著作用的力学敏感性基因，为领域开辟了新研究方向。在镰状细胞病研究中，Larry与Suzie等人证明，镰状红细胞与内皮细胞的粘附在剪切条件下显著增强，这是微血管闭塞的关键启动事件，且该过程并非单纯由红细胞变形性改变引起，而是由内皮活化（包括释放超大分子血管性血友病因子von Willebrand factor, VWF多聚体及粘附分子的表达与脱落）所驱动的动态、流动依赖性相互作用。其他研究还揭示了选择素配体（selectin ligands）协调中性粒细胞在静脉剪切环境下的初始滚动，而β₂整合素（β₂ integrins）介导跨内皮迁移，这些相互作用也调节静脉流场中中性粒细胞-血小板聚集体的形成。

2. 流动与应力对止血与血栓形成的影响

Larry利用非牛顿流体力学训练背景，研究了血凝块的粘弹性特性，强调凝块强度不仅取决于血小板密度，还与血小板聚集性和收缩性密切相关。后续研究进一步揭示遗传缺陷和药物对凝块硬化和松弛具有不同影响。Larry、Suzie及其合作者通过实时可视化技术，证明不同的止血机制调节壁血栓形成的不同阶段，并展示了动态粘附模型对抗血小板疗法评估的重要性。在与多机构合作中，Larry对流动血液中血小板与VWF的相互作用做出了奠基性贡献：他们观察到血小板与VWF相互作用的滚动及“慢-快”转变行为（即catch-slip键），解释了为何血小板与VWF是动脉血栓而非静脉血栓的主要成分。此外，利用原子力显微镜和分子动力学模拟，他们描述了肌动蛋白中受信号分子调控的catch-slip键。

3. 包容性导师制

自20世纪70年代起，Suzie与Larry的实验室吸引了来自全球的受训者，形成了多元且高度互动的知识社群。他们坚定支持国际学员，帮助其适应美国学术体系，同时保持与本国科学界的联系。两人同样有意指导女性受训者，确保其获得平等的展示机会、责任与领导权。这种务实且赋能的培养方式造就了一代科学家，如今他们已在学术界和工业界担任顶级领导职务。

4. 领导力贡献

Larry始终站在新兴研究前沿。他是组织工程（Tissue Engineering）领域的早期倡导者，于1998年合编了该领域早期权威参考书《Frontiers in Tissue Engineering》。在莱斯大学，他招聘了成为组织工程与生物材料领域领袖的教师，并共同创办了年度夏季短期课程“组织工程进展”，至今已举办33届。他还应联邦资助方邀请主持了一个专家小组，审评美、日、西欧的组织工程研发活动，其报告为国际持续投资提供了指南。作为莱斯大学生物工程系创始主任，他带领该系稳居全美顶尖行列；作为佐治亚理工学院与埃默里大学联合生物医学工程系主任（2003–2013），他迅速扩大院系规模并提升其国际声誉，期间推动北京大学、佐治亚理工学院与埃默里大学之间的研究生合作教育，为中美联合博士项目奠定了基础。此外，Larry在2002至2009年间担任《Annals of Biomedical Engineering》主编，使该期刊影响因子翻倍，并引入姐妹刊《Cellular and Molecular Bioengineering》与《Cardiovascular Engineering and Technology》，有力定义了生物医学工程作为独立且具影响力的工程学科。

五、结论与启示

研究人员总结指出，Larry在其职业生涯中指导了近100名研究生和博士后，其中许多人已成为学术界与工业界的领导者。他的250余篇出版物涵盖从机械创伤对白细胞的影响到利用马尔可夫链建模描述内皮细胞迁移的基础研究，始终以血管生物学与物理学为核心。Larry的工作与精神延续于他的学生之中，其中许多人曾接受他与妻子、生物学家Suzie的共同指导。二人合著超过50篇论文，共同指导了31名博士生。他们不仅是杰出的科学家，更是卓越、谦逊且善良的个体。研究人员表示，将永远感激他们的指导、同情心与远见，并誓言通过秉承同样的好奇心、正直与善意来纪念其遗产，在他们的个人与职业旅程中继续受到激励。