浆细胞肿瘤（PCNs）广泛形态学与免疫表型谱所致诊断挑战：罕见变异、异常抗原表达及鉴别诊断陷阱的综合评述

《Blood Research》：Diagnostic challenges posed by the wide morphological and immunophenotypic spectrum of plasma cell neoplasms

　　

浆细胞肿瘤（PCNs）是一组起源于分泌免疫球蛋白的终末分化B细胞，即浆细胞（PCs）单克隆扩增的恶性肿瘤。PCNs包括意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、浆细胞瘤（骨孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤）、多发性骨髓瘤（MM）/浆细胞骨髓瘤，以及与副肿瘤综合征（paraneoplastic syndromes）相关的罕见PCNs。MM是一种多灶性、基于骨髓的克隆性PCN，与终末器官损害及血清和/或尿中的单克隆副蛋白（M protein）相关。形态学上，MM通常由成熟至非典型PCs组成，具有典型免疫表型（CD38^{+ bright}、CD138⁺、CD19^-及单型轻链表达），通常诊断直接。然而，具有形态学变异或免疫表型异常的罕见病例可能造成诊断挑战。MM的小而呈成熟外观的PC变异型有时可能难以与伴浆细胞分化（plasmacytic differentiation）的成熟B细胞淋巴瘤，如淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）和边缘区淋巴瘤（MZL），相鉴别，尤其在空芯针活检中。CD20⁺和cyclin D1⁺的MM可能模拟套细胞淋巴瘤（MCL）。浆母细胞性和多形性/间变性变异型易表现为髓外病变，模拟浆母细胞性淋巴瘤（PBL）或多种具有多形性/间变性形态的淋巴瘤。此外，肿瘤性PCs可能异常表达CD3、CD4、CD117和cyclin D1，导致潜在诊断陷阱。弥漫CD30表达伴间变性形态可能被误认为间变性大细胞淋巴瘤。在罕见情况下，PCNs的肿瘤细胞呈Epstein-Barr病毒（EBV）阳性，更常见于浆母细胞形态和髓外受累病例，可能提高对PBL的怀疑。在本综述中，研究人员强调PCNs的罕见形态学和免疫表型特征及变异型，并采用若干示例突出诊断挑战。

引言
浆细胞（PCs）是分泌免疫球蛋白的终末分化B细胞。正常PC呈偏心圆核、钟面样染色质、丰富双染性胞质及核周透明区（hof）。浆细胞肿瘤（PCNs）为PC单克隆增殖，几乎均分泌M蛋白（paraprotein），罕见非分泌型多发性骨髓瘤（MM）例外。PCNs包括意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、浆细胞瘤和MM/浆细胞骨髓瘤（PCM）。按WHO造血淋巴肿瘤分类第5版（WHO-HAEM5），PCM为骨髓多灶性肿瘤性PC增殖；MM需PCM伴器官损害或高风险实验室/影像学。器官损害包括高钙血症、肾功能不全、贫血和溶骨性病变（CRAB）。2022年国际共识分类偏好“MM”。WHO-HAEM5中PC形态从成熟到浆母细胞和多形性。免疫表型为CD38^{+ bright}、CD138⁺、IRF4/MUM1⁺、单型轻链，CD19^-、CD20^-、PAX5^-。本综述关注罕见形态和表型变异。

形态学挑战
小细胞变异型
小细胞/淋巴浆细胞样变异型MM见于WHO修订第4版，未列入WHO-HAEM5。351例MM中12例（3.4%）。肿瘤性PC常强表达CD20和cyclin D1，因t(11q13;14q32)(IGH::CCND1)模拟套细胞淋巴瘤（MCL）；但缺CD45、CD138⁺及MM临床表现可鉴别。主要鉴别淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）：小B细胞伴浆细胞样/浆细胞分化，常IgM单克隆，约95%有MYD88 L265P。溶骨病变、无MYD88 L265P、高血清游离轻链比值支持MM。边缘区淋巴瘤（MZL）等小B细胞淋巴瘤可广泛浆细胞分化，针芯活检尤难。B细胞淋巴瘤相关PC常CD45⁺、CD19⁺、CD56^-、表面免疫球蛋白轻链阳性；背景克隆B细胞、异常B细胞CD43或BCL-2提示。LPL/MZL常IgM型M蛋白，PCN罕见，且缺乏PCN异常FISH。

浆母细胞变异型
浆母细胞形态定义为大核、细网状染色质、大核仁，少或无hof，胞质少于核面积一半。组织切片中为偏位水泡状核、明显核仁、丰富嗜碱性/双染性胞质。浆母细胞性骨髓瘤（PBM）与浆母细胞性淋巴瘤（PBL）形态和免疫表型几乎相同，不能仅凭病理区分。EBV更常与PBL相关，但有例外。HIV感染者PBM可广泛骨髓浸润。研究人员发现免疫正常者浆母细胞变异型更常伴EBV，台湾PBM常为髓外/结外肿块模拟PBL。广泛骨髓受累（≥60%浆母细胞）、血清游离轻链比值≥100、CRAB和M蛋白支持PBM。FISH示del(13q14)、1q获得、1p丢失、IGH::FGFR3有助鉴别。

多形性（间变性）变异型
多形性/间变性骨髓瘤极罕见，定义为恶性PC显著细胞学异型，仅见个案和小系列。组织学示间变/多形核，包括多核和多叶。侵袭性强，可初诊或复发时转化/去分化，常髓外，对传统和新型治疗反应差。多形性/间变性PC常与浆母细胞PC共存。部分作者将其与浆母细胞MM视为同一变异型；作者认为二者形态和鉴别诊断不同，应分开。

MM的髓外表现
髓外疾病（EMD）为骨髓外克隆性PC，见于7%–18%的MM，浆母细胞和多形性者更常见，多为晚期或复发。EMD定义为血行播散、与骨无接触的软组织浆细胞瘤；诊断时常见皮肤/软组织，复发时肝、肾、淋巴结、中枢神经系统、乳腺、胸膜和心包。另一形式为浆细胞白血病（PCL）。皮肤受累伴母细胞形态和异常表型难与PBL鉴别。研究人员25例PBM中15例（60%）有EMD，9例初诊；最常见为软组织/皮肤（10/15，67%）。骨髓瘤性积液为肿瘤性PC引起的恶性胸、心包或腹腔积液，关键线索为PC典型细胞学：圆核、嗜碱/双染胞质和核周hof，多核多形性PC仍保留。需与积液相关PBL、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）和液体过载相关大B细胞淋巴瘤（FO-LBCL）鉴别。PEL与KSHV/HHV8相关，PBM无；FO-LBCL表达CD20和PAX5，PBM不表达；M蛋白和CRAB支持MM。PCL定义为外周血循环PC≥5%（症状性MM）或绝对PC>2×10⁹/L；原发性PCL占60%–70%，预后差，中位无进展生存约4个月；继发性PCL占30%–40%，中位从MM诊断至发生约31个月，血小板≤100×10⁹/L为较差总生存独立预测因素，挽救性自体干细胞移植和蛋白酶体抑制剂可能获益。

免疫表型挑战
CD45
CD45见于PC早期发育。多数PCN为CD45^-，MM中表达可达14%；早期疾病（MGUS/冒烟型MM）表达比例高于晚期。因此CD45⁺不应排除PCN。

CD19和CD56
良性PC表达CD19；肿瘤性PC常丢失CD19（>95%），故CD19有助鉴别。CD56在60%–80%的MM表达。多数MM为CD19^-/CD56⁺，少数为CD19^-/CD56^-或CD19⁺/CD56⁺；正常PC为CD19⁺/CD56^-/low。极罕见肿瘤性PC可CD19⁺/CD56^-。LPL中PC几乎总CD19⁺。异常CD56、CD117及轻链限制提示肿瘤性。原发和继发PCL的白血病性PC常CD56^-。

CD117
CD117（KIT）为III型受体酪氨酸激酶，见于肥大细胞、部分造血干细胞等，其肿瘤可表达。良性PC不表达；异常CD117和轻链限制提示肿瘤性，骨髓瘤PC表达率3%至三分之一。Marks等报告PBM 6/8为CD117⁺，PBL 0/8，建议鉴别；但研究人员25例PBM均不表达。CD117⁺/CD45^-可能误诊髓外PBM为髓系肉瘤。CD56和CD117双阳性与低缓解率、短总生存和高死亡率相关。

CD3
CD3为T细胞抗原。Pan等报告17例B细胞肿瘤表达CD3，含12例PBL和5例PBM，均母细胞形态、结外。研究人员描述一例间变性骨髓瘤强弥漫CD3⁺和CD45⁺，初诊误为外周T细胞淋巴瘤。

CD4
CD4为T细胞标志，罕见表达于骨髓瘤PC。异常获得CD3和CD4与浆母细胞/间变性形态、侵袭性和差预后相关。CD4伴CD56共表达时，母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤及T/NK/T细胞淋巴瘤进入鉴别。异常T细胞抗原骨髓瘤需全面评估T细胞标志（CD2、CD5、CD7、细胞毒标志、TCR-βF1、TCR-delta）、PC标志（CD38、CD138、MUM1、Blimp1、XBP1）、IGH/TCR克隆性、MM病史及罕见表型异常。

Cyclin D1
Cyclin D1为细胞周期关键调节因子。t(11;14)(q13;q32)伴IGH::CCND1融合所致异常表达为MCL标志。免疫组化约四分之一MM表达cyclin D1；FISH示16%（53/336）有t(11;14)。该亚群常为淋巴浆细胞形态（小细胞变异型）。骨髓含小淋巴细胞和PC时，cyclin D1可提示MM，但极罕见cyclin D1⁺的LPL。轻链免疫组化困难时，cyclin D1联合CD19可区分良性（CD19⁺/cyclin D1^-）与成熟表现肿瘤性PC（CD19^-/cyclin D1⁺）。异常cyclin D1应FISH检测t(11;14)/IGH::CCND1，因可能提示venetoclax治疗获益。

EMA和细胞角蛋白
上皮膜抗原（EMA）为上皮标志，也表达于良性/反应性PC和约60%的MM。细胞角蛋白表达于四分之一至三分之一浆细胞瘤/MM。EMD MM中EMA和/或细胞角蛋白阳性易误诊为转移性癌，尤其浆母细胞和多形性/间变性。

与EBV的关联
MM一般不与Epstein-Barr病毒（EBV）相关。罕见EBV⁺骨髓瘤主要位于髓外，呈浆母细胞和/或多形性/间变性形态，模拟PBL，更常见于HIV感染。PBM与PBL鉴别依赖综合临床病理，主要基于骨髓瘤定义特征，EBV单独不足。

鉴别诊断总结
反应性浆细胞增多可模拟PCN，尤其广泛骨髓浆细胞增多。常见于感染、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、其他恶性肿瘤、药物、自身免疫病等。反应性PC表达CD19和CD138，不表达CD56、CD117或cyclin D1，轻链多型；免疫球蛋白基因重排克隆性可辅助但通常不必要。典型PC特征的非典型/未成熟PC的PCN通常易诊断。主要挑战为小细胞（成熟）和大细胞（浆母细胞、多形性/间变性）两极。小细胞变异型鉴别小细胞MCL和LPL。小细胞MCL核稍不规则，常CD5⁺和SOX11⁺，CD138^-，cyclin D1无鉴别价值。LPL为骨髓小B细胞、浆细胞样淋巴细胞和PC伴IgM副蛋白；与PCN小细胞变异型区别为CD19^-、cyclin D1^-、SOX11^-、CD45⁺，多数有MYD88 L265P。母细胞PCN鉴别DLBCL和PBL；DLBCL无双染胞质，呈B细胞表型。PBM常髓外结外肿块，与PBL难分。多形性/间变性MM鉴别ALK⁺ LBCL、PEL（含腔外PEL）和KSHV/HHV8⁺ DLBCL；ALK⁺ LBCL和PEL表达PC标志，KSHV/HHV8⁺ DLBCL呈B细胞表型；免疫组化分别表达ALK和LANA。

结论
骨髓PC增多本身不诊断MM，反应性可>20%。PCNs形态广，单靠形态常不诊断，免疫表型关键，但存在表型异常和陷阱。详细形态评估、实验室检测、免疫标志合理解读、分子研究（克隆性和FISH）及临床相关性对正确诊断必需。