以不明原因血细胞减少为首发表现的植物甾醇血症：血液学特征与遗传谱系分析

《Blood Research》：Sitosterolemia presenting as unexplained cytopenias: hematologic manifestations and genetic spectrum

　　

背景：植物甾醇血症（sitosterolemia）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由ATP结合盒转运蛋白G亚家族成员5（ABCG5）或ATP结合盒转运蛋白G亚家族成员8（ABCG8）基因的致病性变异引起，这些变异增加了肠道对植物甾醇的吸收并减少了其胆汁排泄。该病经典上与黄瘤和早发性心血管疾病相关；然而，许多患者首先以血液学异常就诊，常导致诊断延迟。 方法：研究人员回顾性分析了2024年1月至2026年6月期间在一家三级转诊中心收治的6例连续患者，这些患者具有提示植物甾醇血症的临床特征及ABCG5或ABCG8基因分子变异。研究人员分析了其临床特征、血液学表现、遗传变异、治疗方案及随访结局。 结果：6例患者（3男3女；中位年龄40岁，范围22–55岁）表现为贫血、血小板减少和脾肿大，但最初被误诊为更常见的疾病，如免疫性血小板减少症、缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血和Evans综合征。所有患者外周血涂片均可见口形红细胞（stomatocytes）和巨大血小板（giant platelets）；3例患者还存在肌腱黄瘤，1例患有早发性冠状动脉疾病。基因检测主要鉴定出ABCG8变异，以及两个ABCG5变异，其中包括一个纯合ABCG5 c.1724 T>G（p.Leu575Arg）变异，该变异此前未见报道，目前被归类为意义未明变异。所有患者均被建议遵循限制植物甾醇饮食，其中5例接受了依折麦布（ezetimibe）治疗。4例有随访数据的患者在4–12个月的随访期间血红蛋白、血小板计数和脾脏大小均有改善。1例患者失访，1例患者随访时间不足，无法评估结局。 结论：因此，对于不明原因血细胞减少、口形红细胞增多、巨血小板减少和脾肿大的患者，应考虑植物甾醇血症的可能性。早期识别和基因确诊可实现及时治疗，包括饮食调整和依折麦布治疗，从而改善血液学结局并避免不必要的检查。

植物甾醇血症（sitosterolemia）是一种罕见的常染色体隐性遗传性甾醇代谢疾病，由ATP结合盒转运蛋白G亚家族成员5（ABCG5）或ATP结合盒转运蛋白G亚家族成员8（ABCG8）基因的致病性变异所致。该病的核心病理机制在于甾醇转运功能缺陷，导致植物甾醇在体内过度蓄积，从而呈现高度可变的临床表型。黄瘤和早发性动脉粥样硬化性心血管疾病是该病公认的经典表现，但越来越多的患者以不明原因的血细胞减少、溶血、脾肿大和巨血小板减少为首发症状就诊。外周血涂片中出现的口形红细胞和巨大血小板是重要的诊断线索，而早期确诊至关重要，因为饮食限制植物甾醇摄入和依折麦布治疗可逆转血液学异常。

目前临床上面临的核心问题是，植物甾醇血症的血液学表现与多种常见血液病高度重叠，患者常被误诊为遗传性球形红细胞增多症、免疫性血小板减少症、Evans综合征或骨髓衰竭综合征等，导致诊断延迟和不当治疗。本研究旨在通过回顾性病例系列分析，总结以不明原因血细胞减少为首发表现的植物甾醇血症患者的临床特征、血液学表现、遗传变异谱、治疗方案及随访结局，以提高临床医师对该病的认识，减少误诊和漏诊。

研究人员回顾性分析了2024年1月至2026年6月期间在一家三级转诊中心收治的6例连续患者，这些患者均具有提示植物甾醇血症的临床特征及ABCG5或ABCG8基因分子变异。研究人员从机构血液学数据库和病历中筛选符合条件的患者，回顾其临床、实验室、治疗及随访数据。基因检测采用基于下一代测序（next-generation sequencing，NGS）的临床外显子组测序，检测样本为外周血。由于研究中心未开展血浆谷甾醇和菜油甾醇水平检测，诊断主要依赖特征性外周血涂片表现结合基因检测结果。

研究结果部分：

临床特征与初步诊断：6例患者（3男3女，中位年龄40岁，范围22–55岁）均以不明原因血细胞减少和脾肿大就诊，最初均被误诊为更常见的疾病，如免疫性血小板减少症、缺铁性贫血、巨幼细胞性贫血或遗传性球形红细胞增多症。1例患者在症状出现后长达9年未能确诊，凸显了该病在不明原因血细胞减少患者中常被忽视的现状。

外周血涂片表现：所有6例患者外周血涂片均一致显示口形红细胞和巨大血小板，这是植物甾醇血症的特征性形态学改变。其中1例患者的Wright–Giemsa染色外周血涂片展示了这些典型形态学发现。

遗传学特征：基因检测显示ABCG5和ABCG8基因存在显著的等位基因异质性，以ABCG8变异为主。5例患者携带致病性或可能致病性变异，1例携带意义未明变异。共鉴定出5种不同的变异，其中3种为既往已报道的变异：ABCG8 c.361C>T（p.Arg121Ter）和ABCG5 c.727C>T（p.Arg243Ter）由Lu等人首次描述，现已被ClinVar列为致病性；ABCG8 c.408del（p.Gln137SerfsTer8）在3例患者中检出，由Trehan等人近期报道，在ClinVar中被归类为致病性/可能致病性。另有2种变异证据有限：ABCG8 c.2T>C（p.Met1Thr）起始密码子丢失变异在ClinVar中证据有限且存在冲突；ABCG5 c.1724T>G（p.Leu575Arg）纯合变异为首次在植物甾醇血症患者中报道，目前被归类为意义未明变异，其致病性仍需功能研究和家系共分离分析进一步证实。值得注意的是，部分患者仅检测到单个杂合ABCG8致病性变异，由于未进行多重连接探针扩增技术（MLPA）拷贝数分析、深部内含子测序和家系共分离研究，不能排除存在第二个未被检测到的致病性等位基因。

治疗与随访结局：所有患者均被建议遵循限制植物甾醇饮食，5例接受依折麦布治疗。4例有随访数据的患者在4–12个月随访期间血红蛋白、血小板计数和脾脏大小均呈进行性改善，支持早期诊断和靶向治疗可逆转血液学异常并避免不必要的免疫抑制治疗或脾切除术。1例患者失访，1例患者随访时间不足无法评估结局。

讨论部分总结：植物甾醇血症的血液学表现源于植物甾醇在红细胞和血小板膜中的蓄积。谷甾醇等植物甾醇掺入细胞膜后改变膜脂质组成，降低膜变形能力，诱导口形红细胞形成和巨血小板减少。这些膜异常增加渗透脆性，损害红细胞水合作用和钙稳态，促进脾脏加速清除，导致溶血性贫血、血小板减少和脾肿大。Warang等人的研究进一步表明，红细胞损伤不仅源于膜脂质组成改变，还涉及细胞内钙水平升高、渗透应激时钙内流增强以及活性氧增加，提示钙失调和氧化应激参与膜不稳定和溶血过程。依折麦布治疗后血浆植物甾醇水平降低，但过度水化的口形红细胞持续存在，提示膜异常可能不完全可逆。由于成熟红细胞无法修复膜损伤，这些结构改变可能持续存在并导致部分患者持续溶血。标准酶法血脂检测不能特异性测量植物甾醇，因此患者常规血脂谱可表现正常，生化确诊需采用甾醇特异性色谱技术。研究提出了一套实用的诊断流程：对于存在口形红细胞、巨大血小板、脾肿大或肌腱黄瘤的不明原因血细胞减少患者，在排除更常见病因后应及时评估植物甾醇血症，初始检查应包括网织红细胞计数、直接抗球蛋白（Coombs）试验、肝功能检查、乳酸脱氢酶水平、血脂谱、腹部超声、渗透脆性试验、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）流式细胞术和血浆植物甾醇测定，必要时进行ABCG5和ABCG8基因检测。

研究结论：对于不明原因血细胞减少的患者，尤其在外周血涂片观察到口形红细胞和巨大血小板并伴有脾肿大时，应考虑植物甾醇血症的可能性。早期识别、基因确诊以及及时采用饮食限制植物甾醇和依折麦布治疗，可显著改善血液学结局，同时避免不必要的检查和不当治疗。