吲哚胺2,3-双加氧酶-1抑制剂依卡多司他联合多肽疫苗治疗黑色素瘤的临床I期试验（CITN-04）结果

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：A phase II pilot trial of an indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO1) inhibitor (INCB024360) plus a multipeptide melanoma vaccine (MELITAC 12.1) in patients with advanced melanoma, with sequential evaluation of the tumor microenvironment

　　

摘要

目的

吲哚胺2,3-双加氧酶-1（IDO1）可通过降低色氨酸（Trp）和增加犬尿氨酸（Kyn）来介导免疫功能障碍。CITN-04临床试验（NCT01961115）评估了IDO1抑制剂依卡多司他（epacadostat，INCB024360）联合多肽疫苗的黑色素瘤联合治疗的安全性和临床活性，并检验了依卡多司他或其联合方案是否能降低Kyn/Trp比值并增强CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。

实验设计

符合条件的具有可测量的区域或远处黑色素瘤转移的患者，自第0天（D）开始接受依卡多司他（300 mg口服每日两次）治疗，并于D21开始接受多肽黑色素瘤疫苗（MELITAC 12.1）治疗。治疗前、D21和D42获取肿瘤活检标本。允许在D42前手术切除所有临床可见病灶。安全性按CTCAE v4.0进行评估。主要免疫学终点为免疫组化（IHC）检测的肿瘤CD8⁺ T细胞浸润。通过IFN-gamma ELIspot检测评估循环T细胞应答。通过血清和肿瘤中的Kyn/Trp比值评估IDO1的抑制情况。记录临床结局。

结果

共纳入并治疗了11名符合条件的受试者。2例（18%）观察到一过性剂量限制毒性（DLTs），但治疗总体耐受性良好。依卡多司他在91%的受试者中使血清Kyn/Trp比值恢复正常。治疗前瘤内Kyn/Trp比值差异较大，但治疗也使瘤内Kyn/Trp比值降低。预设的通过IHC检测瘤内CD8⁺ T细胞浸润增加的主要终点未达成。其中一例受试者的D42肿瘤中含有对疫苗中肽段有反应性的T细胞，但无基线肿瘤标本。在5例可评估临床应答者中，最佳应答为1例部分缓解（PR）、3例疾病稳定（SD）、1例疾病进展（PD）。

结论

依卡多司他（300 mg每日两次）联合疫苗治疗安全性良好，并降低了血清和瘤内Kyn/Trp比值。研究结果不支持依卡多司他单独使用或与疫苗联合可增加总CD8⁺ TIL的假设。循环T细胞应答低于以往仅使用疫苗的研究结果。1例患者观察到一过性临床活性。本研究结果不支持该疫苗与依卡多司他常规联合使用，但对Kyn/Trp水平最高的肿瘤，定向研究IDO1抑制剂可能具有价值。