PLA2G2A通过调控癌症干性与重塑免疫微环境驱动胆囊癌进展

《Cellular Oncology》：PLA2G2A drives gallbladder cancer progression by enhancing stemness and tumor immune suppression

　　

摘要

背景

胆囊癌（GBC）恶性程度高，但其发生和进展的分子机制尚不清楚。我们此前的单细胞分析鉴定出磷脂酶 A2 IIA 组（PLA2G2A）为一种早期胆囊癌标志物，可能参与癌症干性调节。

方法

在体内和体外进行了功能获得和功能丧失实验，以评估干性、致瘤性和化疗耐药性。采用共免疫沉淀、蛋白质印迹和功能抑制实验研究蛋白质相互作用及下游信号通路。通过测量细胞系中可溶性 PD-L1（sPD-L1）的分泌并评估其对免疫细胞的影响，评估了 PLA2G2A 的免疫调节作用。

结果

PLA2G2A 增强了胆囊癌细胞的干性样特性，包括 CD44 和 CD133 表达增加、肿瘤起始能力增强以及对吉西他滨的耐药性，这与临床胆囊癌样本中 PLA2G2A 与 CD44/CD133 表达呈正相关相一致。在机制上，PLA2G2A 激活其受体 PLA2R1 并促进其与伴蛋白 A（FLNA）的相互作用，从而触发 ERK1/2 信号通路并诱导干性相关基因表达。此外，PLA2G2A 诱导可溶性 PD-L1 分泌以维持免疫抑制性肿瘤微环境，其高表达与临床样本中耗竭的 CD8⁺ T 细胞、M2 巨噬细胞和 Treg 细胞的浸润相关。

结论

我们的发现阐明了 PLA2G2A 通过调节癌症干性和重塑肿瘤微环境在胆囊癌进展中的多方面作用，将其鉴定为胆囊癌的关键驱动因素，并为进一步研究其治疗潜力提供了依据。