儿童肾脏病患者中霉酚酸（MPA）与他克莫司（tacrolimus）模型引导精准给药（MIPD）的结构化评价：有限采样策略可估计当前AUC0–12h而长期预测受限

《Clinical Pharmacokinetics》：Structured Evaluation of Model-Informed Precision Dosing of Mycophenolic Acid and Tacrolimus in Pediatric Patients with Kidney Disease

　　

背景与目的：霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）和他克莫司（tacrolimus）常用于肾移植受者和肾病综合征患者。对这两种药物均推荐进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）。模型引导精准给药（model-informed precision dosing, MIPD）不仅使用群体药代动力学（population pharmacokinetics, PopPK）数据，还增加了灵活性。为在有限样本下优化MPA和他克莫司治疗，研究人员评价了这两种药物的MIPD。方法：研究人员进行了以下步骤：（1）选择群体药代动力学模型；（2）使用真实世界数据进行回顾性评价；（3）评价有限采样策略（limited sampling strategies, LSS）；（4）前瞻性评价预测性能，通过预测下一次给药场合（3个月后）从0至12小时浓度-时间曲线下面积（area under the concentration–time curve from time zero to 12 h, AUC_0–12h）。可接受的偏倚和不精密度定义为平均预测误差（mean prediction error, MPE）和归一化均方根误差（normalized root mean square error, NRMSE）小于25%。结果：3点采样方案（t=0、t=1、t=2 h）为两种药物提供了准确的AUC_0–12h估计；MPA的MPE和NRMSE分别为0.1%（?0.3至0.6%）和21.0%（7.1–34.8%），他克莫司分别为0.2%（0.03–0.4%）和7.8%（3.0–12.6%）。显著的给药场合间变异性（between-occasion variability）限制了未来AUC_0–12h的预测。对MPA，MPE为15.4%（14.4–16.4%），NRMSE为48.6%（18.2–79.0%）。对他克莫司，相应值分别为MPE 64.2%（59.7–68.7%）和NRMSE 210%（37.1–383%）。结论：MIPD引导的LSS对使用相似采样时间估计MPA和他克莫司当前暴露是可行的。准确的长期预测不可行，这强调需要重复TDM。临床试验注册：NCT06095895。

该研究针对儿童肾脏病患者中霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）和他克莫司（tacrolimus）的模型引导精准给药（model-informed precision dosing, MIPD）进行结构化评价。MPA是吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）的活性代谢物，MPA和他克莫司常用于肾移植受者和肾病综合征患者。由于两者药代动力学个体间变异大、治疗窗窄，推荐进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）。MPA推荐AUC引导给药，儿童肾移植目标AUC_0–12h为30–60 mg·L/h，肾病综合征目标AUC_0–12h为>50 mg·h/L；他克莫司传统以谷浓度（trough concentrations）10–20 μg/L（移植后前2个月）和5–10 μg/L（之后）为目标，但证据提示AUC更能反映总体药物暴露，共识报告建议儿童目标他克莫司AUC为150–200 mg*L/h。完整12小时采血费力且对患者不友好，谷浓度与AUC_0–12h相关性差，尤其对MPA。线性回归有限采样策略虽可提高AUC估计准确性，但要求固定采样时间点，灵活性差；MIPD基于群体药代动力学模型和贝叶斯估计，更灵活，但其准确性取决于模型适用性、模型开发人群与目标人群的相似性及可用浓度测量的数量和 informativeness。既往研究描述了贝叶斯估计MPA和他克莫司AUC，但下一步基于这些贝叶斯估计AUC预测个体化给药方案，并前瞻性评价这些预测方案能否达到目标AUC，仍未探索。因此，研究人员开发并评价了在儿童肾脏病患者中使用相似采样时间点、有限样本量的MPA和他克莫司MIPD策略。

研究人员按四步开展：选择群体药代动力学模型、使用真实世界数据进行回顾性评价、评价有限采样策略、前瞻性预测下一次给药场合（3个月后）AUC_0–12h。可接受的偏倚和不精密度定义为平均预测误差（mean prediction error, MPE）和归一化均方根误差（normalized root mean square error, NRMSE）小于25%。研究结论为：3点采样方案（t=0、t=1、t=2 h）可准确估计当前AUC_0–12h，但未来AUC预测不准确，强调需要重复TDM。其意义在于该方案可简化TDM实施、减少采血次数和住院时间，但MIPD用于长期预测并不适用。

关键技术方法概括：在PubMed检索截至2023年5月1日的儿童MPA群体药代动力学模型，并纳入本院人群模型；他克莫司采用Schijvens et al.模型，因身高数据不全而重新拟合为仅含体重和血细胞比容协变量。回顾性MPA数据来自Radboudumc（Nijmegen, The Netherlands）儿童肾脏病TDM队列，为他克莫司外部评价使用Erasmus Medical Center（Rotterdam, The Netherlands）46例儿童肾移植患者的722个他克莫司浓度。有限采样评价使用20个MPA和23个他克莫司完整药代动力学 profiles。分析使用NONMEM 7.4.1、Perl-speaks-NONMEM（PsN）2.9.9、R及InsightRX Nova平台；前瞻性研究纳入2024年5月至2025年9月医生申请AUC_0–12h的儿童，伦理注册号为NL.85390.091.23。

结果部分按原文小标题总结如下。4.1 群体药代动力学模型选择：MPA模型概览显示，Payen et al.、Dong et al.、Zhao et al.和Heida et al.模型含总体重协变量；Heida et al.模型还含血清白蛋白影响MPA清除率；Zhao et al.模型含合并用药、UGT2B7（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶2B7）基因型和分析方法。因回顾性数据无UGT2B7基因型，评价Zhao et al.模型时假设所有患者为杂合802C/T，此为该变异在一般人群中最常见类型。他克莫司采用Schijvens et al.模型，协变量为体重、血细胞比容和身高；因身高数据不全，研究人员用模型开发数据集重新拟合为仅含体重和血细胞比容，并将他克莫司AUC按标准血细胞比容0.35 L/L校正。4.2 回顾性PK模型评价：通过拟合优度（goodness-of-fit, GOF）和视觉预测检查（visual predictive check, VPC），MPA模型中Zhao et al.和Heida et al.表现最好，预测与观测浓度围绕identity line对称，条件加权残差（conditional weighted residuals, CWRES）随机分布于零线，Zhao et al.模型存在一些离群值；VPC显示观察的第5、50、95百分位数与模拟预测区间最匹配。他克莫司模型在外部数据集表现可接受，观测围绕identity line，但群体水平有轻微低估；CWRES随机分布，VPC观察百分位数多数落在模型预测区间内。4.3 有限采样评价：MPA有五种策略的MPE和NRMSE低于25%，他克莫司所有评价策略均低于25%；增加一个他克莫司样本可改善偏倚和不精密度。t=0+t=1+t=2+t=4 h对两种药物均最佳，但为减少样本数和住院时间，研究人员选择t=0、t=1、t=2 h三样本方案，因其更患者友好且仍满足预设可接受阈值。由于在该采样策略下Heida et al.模型偏倚和不精密度最低，故选择该模型进一步评价。4.4 前瞻性评价：共纳入29例患者（MPA n=23，他克莫司 n=14），2例因换药且缺乏第二次AUC测量被排除，10例同时接受MPA和他克莫司并纳入两项分析。采样间隔中位数为3个月。MPA推荐剂量调整比例为17%，他克莫司为27%。MPA预测后续给药场合AUC_0–12h（3个月后，范围1–11个月）的MPE为15.4%（95%置信区间confidence interval, CI 14.4–16.4），NRMSE为48.6%（95% CI 18.2–79.0）；偏倚及其95% CI在预设≤25%内，但不精密度超过25%。MPA目标AUC_0–12h达标率从第一次59%升至第二次68%；若实施基于第一次AUC_0–12h的剂量推荐，理论达标率为77%。他克莫司预测后续AUC_0–12h（3个月后，范围2–9个月）的MPE为64.2%（95% CI 59.7–68.7），NRMSE为210.1%（95% CI 37.1–383.1），两者均超过25%；目标AUC_0–12h达标率从第一次71%降至第二次47%，剂量校正后达标率为53%。

讨论部分总结：研究人员系统评价了MPA和他克莫司在临床实践中的MIPD，包括有限采样策略评价及预测儿童未来暴露的前瞻性评价。3样本t=0、t=1、t=2 h方案可作为联合MPA/MMF和他克莫司采样的患者友好替代方案，相比完整12小时药代动力学 profile更具可行性。对两种药物使用相似采样时间点可显著简化TDM实施，减少血样数量，缩短住院时间，并可能提高患者满意度。当前AUC_0–12h能够以可接受的偏倚和不精密度估计，但未来AUC_0–12h预测不成立；MPA未达到预设精密度标准，他克莫司偏倚和精密度标准均未达到，因此该MIPD策略并非“fit for purpose”。迄今尚无研究使用多场合前瞻性数据评价儿童MPA的MIPD预测性能；他克莫司预测性能仅在成人肾移植受者中评价，成人t=0、t=1、t=3 h方案在采样间隔2周时可接受，而本研究采样间隔为3个月。儿童患者内药代动力学变异可能高于成人；即便剂量不变，AUC_0–12h随时间也出现显著差异。可能因素包括腹泻等胃肠道紊乱、与食物或相互作用药物同服、白蛋白水平变化，以及非依从性和给予混悬液前未摇匀等用药错误。这些发现突出儿童药物暴露的动态性，并强调规律监测以维持治疗目标的重要性。局限包括：MPA同一数据集既用于Heida et al.模型开发又用于模型评价，理想情况应使用独立数据集，但使用源自目标人群的模型有助于反映人群特征；他克莫司未进行正式模型选择，但外部数据集评价支持其有效性；未评估MIPD对急性排斥反应或药物相关不良事件等临床结局的影响；儿童肾移植例数少，使临床结局评价困难。因此，该前瞻性评价应被视为临床实施的探索性评估，未来需在更大独立队列中评价MIPD是否改善这些患者的临床结局。

结论翻译：总体而言，该评价显示，有限采样策略可成功用于估计儿童中MPA和他克莫司当前AUC_0–12h，从而支持在持续频繁监测下采用有限采样进行AUC估计。MIPD的前瞻性评价表明，准确预测3个月后的AUC_0–12h并不可行，这强调需要重复TDM。