内在因素对每周一次胰岛素Icodec在1型和2型糖尿病患者中药代动力学的影响：基于II期和III期临床试验的群体药代动力学分析

《Clinical Pharmacokinetics》：The Effect of Intrinsic Factors on the Pharmacokinetics of Once-Weekly Insulin Icodec in Type 1 and Type 2 Diabetes: A Population Pharmacokinetic Analysis of Phase II and Phase III trials

　　

背景与目的 胰岛素icodec是一种新型基础胰岛素，其药代动力学和药效学特性适合每周一次给药。本研究利用群体药代动力学模型评估了几种内在因素对icodec暴露量的影响。 方法 群体药代动力学分析的数据来自一项II期和四项III期随机、平行组、达标治疗临床试验，这些试验比较了icodec与每日一次对照药在1型或2型糖尿病患者中的疗效和安全性。共有1244名受试者，每人在icodec治疗26周期间最多贡献七份药代动力学样本。采用一室药代动力学模型，具有一级吸收和消除特征，用于估计个体协变量对表观清除率（CL/F）的潜在影响。 结果 年龄、性别、糖尿病类型、种族、民族、血清白蛋白水平或抗胰岛素icodec抗体水平对icodec暴露量无影响或影响轻微。对于所有这些协变量，icodec暴露量与参考个体之比的90%置信区间均落在0.80–1.25的等效限内。icodec暴露量与体重呈负相关。然而，鉴于icodec与任何其他胰岛素一样，应根据个体需求进行剂量滴定，体重的影响程度不被认为具有临床相关性。 结论 基于目前的药代动力学结果，icodec在年龄、性别、糖尿病类型、种族、民族、体重、血清白蛋白水平和抗胰岛素icodec抗体水平方面无需特定的剂量建议。 临床试验注册 ClinicalTrials.gov标识符：NCT03751657、NCT04770532、NCT04795531、NCT04880850和NCT04848480。

论文解读：内在因素对每周一次胰岛素Icodec药代动力学影响的群体分析

一、研究背景与意义

胰岛素是1型糖尿病（T1D）治疗的基石，也越来越多地用于β细胞功能衰退的2型糖尿病（T2D）患者，及时启动基础胰岛素治疗可改善血糖控制并减少长期并发症。当前基础胰岛素方案几乎均为每日一次给药，尽管有效，但这种给药频率可能增加治疗负担并导致依从性不佳。因此，将注射频率降低至每周一次被提出作为一种简化治疗、提高治疗满意度和依从性而不牺牲降糖疗效的策略。

胰岛素icodec是一种新型基础胰岛素，专为每周一次给药而设计，其半衰期为155–175小时，稳态时暴露量覆盖一周给药间隔。icodec的作用延长机制源于其在循环和组织间质中与白蛋白的可逆结合，以及对胰岛素受体亲和力的降低从而减慢清除。在ONWARDS III期临床试验项目中，每周一次icodec在降低糖化血红蛋白方面与每日基础胰岛素（德谷胰岛素或甘精胰岛素）相比显示出非劣效或优效性，在T2D中低血糖风险与德谷胰岛素和甘精胰岛素相当，在T1D中低血糖发生率高于德谷胰岛素。

多肽类药物如胰岛素的药代动力学可能受内在患者因素（如年龄、性别、身体组成、种族、肝肾功能）的调节。既往特定临床药理学研究已表明，icodec的药代动力学特性在日本或中国个体、儿童和青少年、肾功能或肝功能受损个体以及广泛的血清白蛋白水平范围内基本不受影响。然而，icodec药代动力学是否受老年个体、性别差异、其他种族/民族群体、体重或抗胰岛素icodec抗体水平的影响仍有待研究。本研究旨在利用群体药代动力学分析，基于五项icodec II期和III期试验中涵盖广泛T1D或T2D受试者的血清icodec浓度稀疏采样数据，评估多种内在因素对icodec药代动力学的影响。

二、研究方法概述

研究人员采用确认性群体药代动力学分析方法，包括无协变量的基础模型、包含一组预先指定协变量的全量模型以及仅保留90%置信区间（CI）不包含1.00的暴露比协变量效应的简化模型。基础模型为一室模型，具有一级吸收和消除特征，以吸收速率常数（k_a）、表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）为参数。k_a固定为0.175/h，CL/F和V/F的个体间变异性假设为多元对数正态分布，残差变异性采用比例误差模型。所有协变量均纳入CL/F参数，体重额外纳入V/F参数。数据来源于一项II期和四项III期随机、平行组、达标治疗临床试验，共1244名受试者贡献6939份血清icodec浓度测量值，治疗持续26周。模型验证包括拟合优度图、可视化预测检验（VPC）和预测校正可视化预测检验（pcVPC），并进行了多项预设敏感性分析以检验结果的稳健性。

三、研究结果

参与者与人口统计学特征

最终数据集包含1244名个体和6939份血清icodec测量值。样本排除原因包括低于定量下限（LLOQ）的值、给药史不充分、缺失值、样本超出稳定性限值、缺失给药史、非正采样时间和数据库锁定决定。

模型验证

基础模型、全量模型和简化模型均成功估计且协方差步骤成功。基础模型参数估计精度良好，CL/F和V/F个体间变异性的收缩率低，拟合优度图显示模型对观测数据拟合良好。全量模型成功估计，与基础模型相比目标函数值有显著变化，协变量的纳入分别解释了CL/F和V/F中53.0%和26.0%的未解释变异性。可视化预测检验显示模型能够重现观测icodec浓度的中位数及第5和第95百分位数。

协变量分析

采用全量模型同时纳入所有研究的协变量效应来评估协变量对icodec暴露量的影响。唯一比值和90%CI超出0.80–1.25等效限的协变量是体重，icodec暴露量随体重增加而降低。年龄、性别、糖尿病类型、种族、民族、血清白蛋白水平和抗胰岛素icodec抗体水平无相关影响。具体而言，居住在日本以及居住在中国大陆或台湾的亚洲个体在调整体重效应后与白人个体无差异。

敏感性分析

所有预设敏感性分析中，CL/F和V/F协变量效应的点估计均落在全量模型相应协变量效应的95%CI内，表明协变量分析结果对给药史协调假设、LLOQ以下浓度值的排除、k_a固定值、潜在影响性离群值以及体重指数偏离常用值0.75和1.0均具有稳健性。

四、讨论与结论

讨论部分总结

体重对icodec暴露量的影响符合预期，因为清除率和分布容积通常随身体大小按比例变化。对于给定绝对剂量，较低体重个体理论上可获得较高的icodec暴露量，这可能提示起始剂量和滴定步骤应取决于体重。然而，在ONWARDS 1和ONWARDS 3试验中，所有T2D胰岛素初治个体均使用每周70 U的起始剂量，尽管第5百分位体重（55.8 kg）和第95百分位体重（116.2 kg）个体间初始暴露量存在较大差异，但未观察到高血糖或低血糖风险增加，这归因于70 U的起始剂量相对于治疗结束剂量（中位数210 U）而言足够保守。因此，推荐所有胰岛素初治T2D个体无论体重如何均以70 U起始icodec，并基于个体需求以最小10 U的步长进行滴定。

较小规模的临床药理学研究以及ONWARDS III期试验的亚组分析结果支持当前群体药代动力学研究的结论。日本与白人T1D个体以及中国与白人T2D个体的稳态剂量标准化总暴露量、最大浓度和半衰期均具有可比性。日本和中国T2D参与者的疗效和低血糖结局与全球试验人群基本一致。年龄、种族和民族亚组分析显示各年龄组和种族/民族亚组间糖化血红蛋白变化和低血糖频率相似。

由于icodec的延长作用部分归因于白蛋白结合，血清白蛋白水平的变化理论上可能影响其药代动力学。然而，循环中白蛋白相对于icodec存在大量过剩，意味着icodec药代动力学基本不受血清白蛋白水平差异的影响。本研究覆盖血清白蛋白水平3.2–5.4 g/dL的广泛人群，肝肾功能受损个体的临床药理学研究覆盖2.7–5.1 g/dL，均证实了这一结论。

本研究的局限性包括：协变量分析仅限于CL/F，因稀疏采样无法估计k_a和V/F上的协变量效应；仅使用峰值抗胰岛素icodec抗体滴度而非随时间变化的抗体滴度；仅使用体重和血清白蛋白水平的基线值，忽略了治疗期间体重的适度增加（1.3–2.8 kg），但该影响被认为可忽略不计；T1D人群仅来自单一试验，规模不足以进行有意义的T1D特异性协变量分析，但临床药理学数据表明icodec在T1D和T2D中的药代动力学特性具有可比性。

结论翻译

在当前调查内在因素对每周一次icodec暴露量影响的群体药代动力学分析中，最重要的协变量是体重。因此，icodec暴露量与体重呈负相关。然而，鉴于icodec与任何其他胰岛素一样应根据个体需求进行滴定，这一影响不被认为具有临床相关性。当前的药代动力学研究结果支持，icodec在年龄、性别、糖尿病类型、种族、民族、体重、血清白蛋白水平和抗胰岛素icodec抗体水平方面无需特定的剂量建议。