《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Beyond the Index Case: A Practical Framework for Cascade Family Screening in Hereditary Angioedema
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遗传性血管性水肿（HAE）是一种以反复发作的皮肤或黏膜下水肿为特征的遗传性疾病。大多数病例由致病性SERPING1变异（I型和II型）引起，而较小一部分患者表现为C1抑制剂（C1-INH）水平和功能正常（HAE-nC1INH）。尽管其发作可能危及生命，但由于筛
遗传性血管性水肿（HAE）是一种以反复发作的皮肤或黏膜下水肿为特征的遗传性疾病。大多数病例由致病性SERPING1变异（I型和II型）引起，而较小一部分患者表现为C1抑制剂（C1-INH）水平和功能正常（HAE-nC1INH）。尽管其发作可能危及生命，但由于筛查实践不一致、临床认识不足、患者接受度差和资源限制，HAE仍诊断不足，导致诊断延迟和可预防的疾病负担。尽管国际指南建议进行家庭筛查以识别高危亲属，但尚无标准化方案用于系统实施。级联家庭筛查提供了一种结构化方法，可追踪并检测所有已知的跨代高危亲属。作为对该策略的补充，干血斑（DBS）检测提供了较常规血清学检测创伤更小、成本更低廉的替代方案，在资源有限环境中尤其有用。在本综述中，研究人员严格评价当前筛查方法，综合关于级联家庭筛查和基于DBS诊断的新兴证据，并提出一个可操作的临床流程图，以标准化从索引病例发现到多代家庭筛查的识别、检测和患者教育。
引言
遗传性血管性水肿（HAE）是常染色体显性遗传病，通常由SERPING1基因突变导致C1抑制剂（C1-INH）缺陷或功能障碍。依据C1-INH状态可分为I型、II型及C1-INH水平和活性正常的HAE-nC1INH。HAE发作表现为皮肤、上呼吸道和/或胃肠道自发性血管性水肿，可引起肿胀、疼痛、腹痛、疲劳和皮疹等非特异症状，喉水肿可致窒息等危及生命情况。HAE全球患病率约为0.13至1.6/100000，地区差异显著，资源有限或诊断可及性不足地区可低至0.02/100000。香港与中国大陆报告患病率不同，提示差异可能反映病例识别和诊断能力差异。国际指南一致推荐家庭筛查，但缺乏标准化实施细节。级联筛查是系统筛查所有高危亲属并逐级重复的方法，DBS检测则为微创、稳定、经济的替代平台。本综述评价当前筛查实践，总结级联筛查和DBS证据，并提出从索引病例识别到多代检测和患者教育的临床管理流程图。
当前筛查方法及其局限
常规生化和遗传检测
临床疑似HAE患者通常检测血浆C4水平，并检测C1-INH抗原和功能以区分I型和II型。该生化组合对I型和II型HAE准确性高，但并非所有中心均能完成三项检测，资源有限地区诊断敏感性受影响。I型HAE表现为低C4和低抗原性C1-INH；II型HAE表现为C1-INH抗原正常或低正常而功能降低。2025年世界过敏组织（WAO）指南提出，C1-INH功能检测足以诊断HAE-C1-INH，C1-INH抗原和血浆C4可作为功能检测不可用时的替代。低C4伴正常/升高C1-INH可称为“poor man's C1-INH function”，可作为II型HAE筛查工具。C4是常用初筛，但约10%患者C4正常，达那唑等雄激素衍生物可正常化C4而掩盖疾病，儿童补体系统未成熟可致假阳性。C4敏感性存在 ethnicity 差异，亚洲队列约58%，西方队列约81%–96%。C4c/总抗原性C4（C4c/C4）比值可反映补体激活，不依赖绝对C4浓度，对早期儿科诊断有吸引力，但依赖可证明的补体激活。对于生化正常或不确定者，或需鉴别获得性血管性水肿者，应进行遗传检测。Sanger测序传统用于分析SERPING1及其他HAE-nC1INH相关基因，包括F12、PLG、ANGPT1、KNG1、MYOF和HS3ST6。靶向下一代测序（NGS）面板、全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）已发现新的致病变异。
常规检测的实际障碍
常规检测受可及性、成本和患者负担限制。从C4和C1-INH水平到功能检测，再到不确定或疑似HAE-nC1INH时的遗传检测，系列检测费用较高；缺乏本地实验室时需将样本运至外部参考中心，增加费用和诊断延迟。样本储存要求严格，C1-INH蛋白体外不稳定，除非数小时内检测，否则需现场离心并储存于?20 °C，运输需昂贵冷链。样本采集至血浆分离间隔也可影响检测敏感性。此外，静脉穿刺相对有创且不适，在无症状个体筛查和需重复采血时尤为突出。
家庭筛查
仅依靠发作触发诊断会导致显著漏诊。指南建议对确诊HAE患者的高危亲属进行家庭筛查，优先一级亲属，并酌情扩展。HAE为常染色体显性遗传，受累者每个子代有50%遗传风险。家庭筛查可在首次HAE发作前识别无症状患者，避免喉水肿窒息等致命风险，并便于及时预防和按需治疗及早期家庭计划。家庭筛查具有诊断收益。Ozkars等通过三代家系树在两个村庄识别35例未诊断HAE，其中多数无症状且年龄小于18岁。家庭成员常共享同一HAE突变，Steiner等研究8个HAE家庭，每个家庭均有独特的SERPING1变异。利用索引患者特定基因型可更经济地进行遗传家庭筛查，尤其HAE-nC1INH。核苷酸重复或缺失突变较错义突变与更严重临床病程相关。家庭筛查在儿科尤为重要，多数儿科HAE病例经家庭筛查在首次发作前诊断。新发突变缺乏家族史，难以在症状前发现。婴儿生化筛查受补体不成熟限制，C4和C1-INH水平可能至6–36个月才达成人范围，初测通常推迟至6个月，12个月随访。基因检测可避免这些模糊性，新生儿诊断越来越受青睐，CRéAK还建议用颊拭子替代血检以减少新生儿痛苦。非SERPING1变异也需关注，PLG-HAE家庭病例已在日本和匈牙利报告；F12变异约占白种人HAE-nC1INH的25%，亚洲队列尚未报告，提示 ethnic 异质性。目前仍缺乏系统开展家庭筛查的指导。
级联家庭筛查
级联筛查从索引患者开始，通过家系图识别所有高危亲属，优先一级亲属；当高危亲属无法或拒绝筛查时，其亲属仍可接受筛查；随着更多家系成员确诊，过程重复，直至无法识别其他已知家系成员。香港研究首次证明该策略可避免遗漏，并使10例仅筛查一级亲属会漏诊的患者获得诊断。香港CaSE-HAE项目通过系统病例识别提高确诊数，使 ascertained prevalence 接近全球数据。其他巴基斯坦和中国研究也复制了类似结果。Du等显示，一旦识别家族致病变异，靶向遗传筛查可避免不必要测序，降低成本和周转时间。
干血斑检测
DBS检测在HAE筛查中已有记录。DBS仅需指尖采血，将少量血液滴于采集卡，较传统液体样本创伤小，室温稳定134天，45℃稳定3天，便于运输和储存。DBS定量C4和C1-INH与血浆样本模式相同，并与血浆检测强相关且无假阴性。DBS也可用于遗传筛查，Iura?cu等用标准离心柱法从DBS提取DNA并成功筛查SERPING1已知致病变异。单份DBS样本可同时进行生化筛查和遗传确认，可能减少多份常规血检运输和周转造成的诊断延迟。DBS对无法或不愿接受传统血检者更具吸引力。Wong等研究中，曾持续拒绝遗传筛查的家族成员经DBS筛查后，2名亲属发现低C4和低C1-INH。Guan等在II型HAE级联家庭筛查中使用DBS，识别3名受累亲属，其中2名无症状。目前尚缺乏DBS用于HAE-nC1INH的数据，但基于DBS遗传分析的可行性，合理推测该平台也适用于非SERPING1变异筛查。DBS有望以单一样本完成多种检测，避免冷链，改善资源有限和偏远地区的可及性与接受度。
建议的HAE家庭筛查结构化临床管理流程图
尽管国际指南推荐家庭筛查，但均未给出系统实施的具体程序。缺乏标准化方案可能限制全球采用。基于上述证据和最新WAO指南，提出结构化临床管理流程图。
Step 1：索引病例检测
HAE发作呈间歇性，患者发作间期可无症状，诊断通常由症状表现触发。初始评估应优先C1-INH功能检测，其次依据区域可及性和必要性选择C1-INH抗原和血浆C4。生化检测不可用或结果不确定时，遗传检测可作为一线，尤其用于疑似HAE-nC1INH诊断；但HAE-C1-INH诊断并不要求遗传检测。遗传检测也可作为HAE诊断后的随访，以鉴定致病突变，助于后续级联筛查。索引病例评估与家庭筛查方法存在差异。
Step 2：家系图绘制与亲属追踪
索引病例确诊后，应构建家系图，识别所有可追踪的高危亲属。
Step 3：级联启动与教育
应联系所有高危亲属，开展自愿HAE筛查，并简要解释HAE、其症状表现和遗传方式，以提高疾病意识。
Step 4：筛查与确认
筛查方法可依资源不同。对HAE-C1-INH，常规C1-INH检测仍可靠，DBS也可在无法即时分析且需较长期储存运输时使用。C4筛查特异性较低，不如其他方法，但在C1-INH不可及时仍可作替代。对HAE-nC1INH或索引病例致病突变已明确时，亲属靶向遗传筛查较单纯生化检测更特异，可用常规血样或DBS。婴儿亲属在6–12个月龄前生化检测不可靠，优先遗传筛查；若无法遗传检测，可推迟至12个月龄行生化确认。
Step 5：级联持续
建议进行级联家庭筛查，将家系分析扩展至所有可追踪高危亲属，直至无法识别索引患者的其他远亲。
Step 6：筛查后管理
受累亲属应转诊进行个体化预防和急性治疗计划。应向所有筛查亲属，尤其育龄者，提供遗传咨询。应告知家庭成员持续新生儿筛查的重要性。鉴于表型变异大，持续筛查对未来世代疾病管理至关重要。
级联筛查的组织框架
级联筛查效果常受协调不足、HAE认识有限和专科诊断检测可及不均限制。为克服这些挑战并促进地理分散亲属筛查，提出“中心-辐射”（Hub-and-Spoke）组织框架。国家级“中心”由HAE卓越中心组成，如血管性水肿参考和卓越中心（ACARE），维持HAE家庭集中登记并监督全国筛查，提供先进诊断方法。区域中心如具HAE经验和临床免疫学专长的三级转诊中心，协助国家中心报告新病例、协调区域家庭筛查并提供更可及专科照护。“辐射”点为完成认证HAE培训的本地非专科诊所，作为可及初级接触点，评估疑似患者并联系高危亲属。例如，患者可本地用DBS采样，送至中心检测；初筛阳性者转至区域中心确认。该层级系统减少不必要后勤负担，避免高危亲属长途旅行至专科中心初筛。该模型还建立知识交换网络，中心为辐射点非专科医生提供继续医学教育，辐射点促进患者教育和赋能，最终改善区域诊断、本地研究及患者自我管理和生活质量。
知识空白与未来研究方向
HAE-nC1INH筛查文献仍稀少。所综述研究中，仅Yakushiji和Farkas等报告PLG-HAE家庭筛查。尽管HAE-nC1INH占HAE比例小，这些研究显示PLG变异可遗传，强调对该亚型进行家庭遗传筛查的重要性。将HAE-nC1INH纳入级联家庭筛查可改善病例发现和患者结局，并产生有价值病例系列以推进对罕见变异病理生理和表型的理解。DBS可简化该过程，尽管尚无发表研究使用DBS对非SERPING1 HAE进行遗传筛查，但DBS样本已可靠用于靶向突变分析。筛查的心理社会和社会经济结局仍研究不足。所综述文献中仅一项深入研究HAE心理和经济负担，较少研究评估亲属筛查后生活质量变化。高危家庭成员常对遗传疾病感到显著焦虑，本身损害生活质量。Wong等发现，筛查后抑郁评分未变，但症状性和无症状筛查亲属的焦虑均显著改善，归因于患者赋能：明确诊断提供疾病理解、治疗可及和更好自我管理。Wong等还报告级联家庭筛查具成本效益，通过早期诊断和更好症状控制使HAE相关住院成本降低70%，每人每年节省超过150美元。由于DBS采样较常规静脉穿刺创伤小且稳定，未来研究应将DBS纳入级联方案，以进一步改善成本效益并减少筛查心理社会负担。HAE筛查最常见障碍是公众和医生疾病意识差，以及患者不愿检测，导致诊断延迟数月至数年。急性发作患者常就诊急诊，而HAE常被误诊。部分地区未向确诊HAE患者提供常规家庭筛查，可能因诊断医生不熟悉遗传模式。Honda等在亚太地区发现多个因素：免疫学家短缺、检测能力有限和国家医保覆盖不足。患者犹豫原因多因素，可能包括对HAE理解不足、对结果焦虑、时间限制、静脉穿刺不适或对遗传歧视恐惧。因此，提高公众和医学界对HAE及其症状的认识至关重要。级联筛查和DBS试点研究成功为大规模、多中心、国际标准化方案试验铺路，需高质量证据支持纳入国际指南，并评估成本效益及患者和家庭生活质量影响。
结论
改善HAE诊断和管理需要从反应性、症状驱动检测转向主动、系统、标准化方案指导的家庭筛查。级联筛查结合DBS等微创方法，有望早期识别无症状患者，减少诊断延迟，预防危及生命发作并改善生活质量。实施结构化家庭筛查流程图可促进不同医疗环境中的一致性、效率和可扩展性。为充分发挥潜力，需提高医疗提供者和公众意识，解决知识空白，尤其SERPING1以外HAE变异，并研究标准化筛查方案的成本效益和心理社会获益。最终，将这些方法嵌入临床实践和指南，对改善不同医疗环境下患者结局和家庭福祉至关重要。
