分次CO2激光单用与联合A型肉毒毒素（BTXA）病灶内注射或激光辅助给药（LADD）治疗烧伤后增生性瘢痕的随机对照研究

《Lasers in Medical Science》：Treatment of hypertrophic scars using fractional CO2 laser alone in comparison with adding botulinium toxin either intalesional injection or assisted drug delivery

　　

烧伤可导致增生性瘢痕（hypertrophic scars），引起功能障碍、外观及心理问题。分次CO₂激光（fractional CO₂ laser）与肉毒毒素（botulinum toxin）在治疗中显示出前景。为评估单用分次激光以及联合A型肉毒毒素（BTXA）——通过注射或作为分次激光辅助给药（laser-assisted drug delivery, LADD）局部应用——治疗烧伤后增生性瘢痕的有效性，研究人员开展了一项随机对照试验，纳入16例烧伤后增生性瘢痕患者。每例患者的瘢痕被分为3个区域：（1）分次CO₂激光联合病灶内A型肉毒毒素（intralesional BTXA），（2）分次CO₂激光单一治疗，（3）分次CO₂激光联合BTXA的激光辅助给药。患者接受每月1次、共3次治疗，随后随访3个月。临床结局采用温哥华瘢痕量表（Vancouver Scar Scale, VSS）评估。病灶内BTXA显示出更优疗效，VSS降低幅度最大（?58.25%）。分次CO₂激光联合病灶内BTXA是治疗烧伤后增生性瘢痕的高度有效方案，与激光单一治疗或LADD相比，在瘢痕柔韧性、轮廓和患者舒适度方面改善更优。这些发现支持将病灶内BTXA作为优选治疗策略，同时提示联合方案在优化瘢痕结局方面的潜力。

该论文围绕烧伤后增生性瘢痕（hypertrophic scars, HTS）治疗展开。HTS是创面愈合中病理性纤维增殖异常所致，给患者带来明显功能损害及心理社会负担。标准治疗包括病灶内糖皮质激素、手术修复等，激光治疗应用日益增加。分次激光可在真皮瘢痕组织内形成精确控制的微通道，诱导靶向创面反应并促进重塑，同时可用于激光辅助给药（laser-assisted drug delivery, LADD），促进药物深部渗透。A型肉毒毒素（botulinum toxin type A, BTX-A）可减轻伤口张力、调节胶原、抑制成纤维细胞增殖及结缔组织生长因子（connective tissue growth factor, CTGF）表达。尽管BTX-A的疗效和安全性已较明确，但其与分次非剥脱激光联合时的最佳递送方式仍待研究。因此，研究人员比较分次剥脱激光联合BTX-A病灶内注射与局部LADD治疗烧伤后HTS的疗效。

研究人员纳入16例来自皮肤科门诊的烧伤后HTS患者，男女均有。排除出血性疾病、过敏、神经肌肉接头疾病或接受影响神经肌肉传递药物者，以及妊娠和哺乳期女性。研究采用随机临床设计，每例瘢痕分为三个等大区域并标记：第1区接受分次CO₂激光联合病灶内Botox注射；第2区仅接受分次CO₂激光；第3区接受分次CO₂激光联合BTXA的LADD局部给药。患者接受3次治疗，每4周1次，末次治疗后3个月随访。评估包括标准数字化照片和温哥华瘢痕量表（Vancouver Scar Scale, VSS）；VSS包括色素沉着、高度、血管性和柔韧性，总分最高13分。治疗前30 min局部麻醉，消毒后操作，激光后必要时冰敷。分次CO₂激光使用DEKA SmartXide DOT，参数包括功率18–20 W、停留时间800–1000 μs、间距500–600 μm、密度13%、微斑120 μm、2–3叠层，并根据瘢痕高度调整。BTXA为Botox Allergan，100 U冻干粉以2 mL无菌无防腐剂0.9%盐水复溶至5 U/0.1 mL；第1区病灶内注射至轻微发白，剂量2.5 U/cm³，每次不超过100 U；第3区局部应用同浓度BTXA。每疗程评估副作用。

结果部分，VSS评分方面，治疗后平均VSS由8.38±0.89降至第1组3.50±1.37、第2组4.44±1.31、第3组4.19±1.47，均P<0.001。第1组总体瘢痕外观改善最大，VSS平均百分比变化为?58.25%。柔韧性方面，柔韧性百分比变化在组间具有统计学显著差异（P=0.002），第1组改善最大（Mean=?71.3，SD=18.5），优于第2组（Mean=?48.2，SD=22.3）和第3组（Mean=?54.9，SD=23.1）。VSS总分百分比变化方面，第1组改善最大（Mean=?58.25，SD=15.18），其次为第3组（Mean=?50.03，SD=15.79）和第2组（Mean=?47.08，SD=13.82），接近统计学显著（P=0.051）。盲法研究者评分方面，第1区中位数为3.0，四分位距（interquartile range, IQR）为2.0；第2区中位数为2.5，IQR为1.0；第3区中位数为2.0，IQR为2.0。该结果表明第1区结果更强且更一致，第2区为中等改善且变异较小，第3区变异较大且相对较弱。

讨论指出，三种方案均可产生可测量改善，但病灶内BTXA联合分次CO₂激光在瘢痕质地、柔韧性和轮廓方面提供最一致且统计学显著的获益，是最有效方案。其机制包括：BTXA暂时麻痹伤口肌肉，固定伤口并减少伤口边缘垂直张力；作用于胶原，减少胶原合成和糖胺聚糖沉积；直接影响成纤维细胞细胞周期和基因表达，改变凋亡、迁移和纤维化通路。直接注射可确保药物到达富含成纤维细胞的真皮，获得更高局部浓度并更一致地调节成纤维细胞活性和胶原重塑；局部BTXA即使经分次CO₂激光辅助，也主要穿透浅层，吸收存在变异，因而对瘢痕质地和轮廓作用较弱。研究结果与46例良性皮肤肿瘤术后注射BTXA的研究、11项随机临床试验共486例的meta分析、15例儿童烧伤后HTS和瘢痕疙瘩的患者内split-lesion研究一致；但与20例瘢痕疙瘩和HTS研究不同，后者LADD组VSS改善优于病灶内BTXA。作者解释这种差异可能由于既往研究使用病灶内BTX注射时未联合分次CO₂激光。分次CO₂激光单用可抑制成纤维细胞增殖，刺激碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, b-FGF）释放，减少胶原合成，降低转化生长因子-β₁（TGF-β₁）活性；深部组织消融触发热休克蛋白，延迟胶原合成和再生，加速创面愈合。Klosová et al. (2021)报告分次CO₂激光单用可显著改善质地并减少HTS，2021年另一项meta分析也显示其可降低烧伤瘢痕严重程度。联合治疗整合互补机制，病灶内BTA优化瘢痕质地和柔韧性，LADD改善血管性、总血红蛋白水平和分布并减少红斑。128例HTS回顾性研究显示，序贯联合BTX-A、分次CO₂激光和局部生长因子的联合治疗在VSS和瘢痕厚度改善方面优于单用，且未增加并发症。VSS分析显示柔韧性组间差异显著，病灶内BTXA组瘢痕软化最明显，支持其在轮廓重塑中的优势，也与Klosová et al. (2021)强调BTXA主要改善组织柔韧性和胶原重塑的结论一致。盲法评分同样显示，第1区结果最强且一致，第2区中等且变异较小，第3区变异较大且相对较弱。

总之，该研究以患者内随机对照方式比较分次CO₂激光单用、联合病灶内BTXA注射以及联合LADD局部BTXA治疗烧伤后HTS。所有患者完成随访，三种方法均改善VSS，但病灶内BTXA联合分次CO₂激光在VSS降幅、柔韧性和轮廓改善方面最优，尤其柔韧性变化达到统计学显著。研究意义在于支持病灶内BTXA联合分次CO₂激光作为烧伤后HTS的优选治疗策略，并提示药物递送方式会影响疗效，联合方案具有优化瘢痕结局的潜力。