胆汁酸（BAs）信号的整合调控网络：从配体结构、受体激活到疾病机制与靶向治疗

《Molecular Biomedicine》：Bile acid signaling in health and disease

　　

胆汁酸（BAs）是胆固醇衍生的两亲性代谢物，传统上被视为消化表面活性剂，如今被认为是通过配体、受体和组织特异性机制维持全身稳态的多效性信号分子。它们通过核受体（FXR、PXR、VDR、CAR）和膜受体（TGR5、S1PR2、MRGPRX4）发挥生物学功能。这些受体激活转录和膜起始程序，包括 FXR–SHP/FGF19 反馈、TGR5–cAMP–PKA 信号、S1PR2–ERK/AKT/RhoA 通路、MRGPRX4 依赖性 Ca²⁺ 信号、PXR/CAR/VDR 驱动的解毒反应以及非受体介导的膜和线粒体应激通路。本综述讨论 BA 结构多样性、肝脏合成、缀合、转运、肠肝循环和微生物群介导的转化如何产生受体和组织特异性信号。此外，研究人员总结 BA 信号在脂质、葡萄糖和能量代谢、肠上皮完整性、黏膜免疫、神经内分泌调节、肌肉骨骼适应和肾脏水盐平衡中的生理功能。此外，研究人员讨论 BA 信号破坏对胆汁淤积性和代谢性肝病、酒精相关性肝病、肝细胞癌、炎症性肠病、BA 腹泻、结直肠癌、肥胖、2 型糖尿病、动脉粥样硬化和胆道疾病的影响。最后，评估调节 BA 信号的治疗策略，包括使用 FXR 和 TGR5 激动剂、FGF19 类似物、转运体抑制剂、酶靶向方法、基于微生物群的治疗和亲水性 BA 疗法。通过根据配体产生、受体激活、组织反应和疾病机制对 BA 生物学进行分类，本综述强调 BA 信号是一个整合的调控网络，也是健康和疾病中可干预的治疗轴。

引言
胆汁酸（BAs）是胆固醇衍生的两亲性代谢物，既作为消化表面活性剂，也作为内分泌和旁分泌信号分子。其效应受配体结构、局部浓度、受体表达和组织微环境控制。本综述以信号为中心，整合 BA 生成、转运、微生物转化、受体识别、下游通路、病理机制和治疗策略。

配体特异性 BA 信号的结构决定因素
BAs 按合成来源分为初级和次级 BA，按缀合状态分为游离和缀合 BA。人类肝脏主要合成胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA），啮齿类还产生鼠胆酸（MCAs）；肠道微生物将初级 BA 转化为次级 BA 并生成微生物缀合 BA。羟基数量与构型、侧链羧基缀合状态决定亲水-疏水平衡：LCA > DCA > CDCA > CA > UDCA，缀合形式更亲水。结构差异影响受体结合：CDCA 较 CA/DCA 更有效激活法尼醇 X 受体（FXR），疏水性 LCA/DCA 强激活 TGR5。BAs 可为完全激动剂、部分激动剂或拮抗剂，如 T-βMCA 为天然 FXR 拮抗剂；现有分类多基于体外单通路，未充分涵盖多受体交叉激活和体内代谢动力学。

合成、转运和微生物重塑对 BA 信号暴露的调控
肝细胞经经典途径（CYP7A1、CYP8B1）和替代途径（CYP27A1）合成初级 BA，经 BACS 活化、BAAT 缀合、BSEP 分泌，MRP2 辅助，储存于胆囊，餐后入肠。肠道细菌胆盐水解酶（BSH）去缀合，7α-脱羟基生成次级 BA，HSDHs 可将 CDCA 转为 UDCA。约 95% BA 经 ASBT、OSTα/β、NTCP 和 OATPs 重吸收，维持肠肝循环。CYP7A1 为经典限速酶，受 FXR–SHP 和肠道 FGF15/19–FGFR4–β-Klotho 负反馈。CYP8B1 调节 CA/CDCA 比和 BA 池亲疏水平衡。转运体 NTCP、OATPs、BSEP、MRP2、ASBT、OSTα/β 决定组织暴露。微生物去缀合和 7α-脱羟基改变 FXR 激动/拮抗谱，影响 FGF15/FGF19 反馈和 BA 合成。

BA 激活的信号通路
核受体介导信号：FXR 激活 SHP，抑制 LRH-1 和 HNF4α 对 CYP7A1 转录；肠道 FXR 诱导 FGF15/19，经 FGFR4 抑制 CYP7A1；FXR 上调 BSEP、IBABP、OSTα/β 并抑制 NTCP。孕烷 X 受体（PXR）响应 LCA 等，启动 CYP3A4、SULT2A1、UGT 及 MDR1/ABCB1、MRP3/MRP4 解毒和外排。维生素 D 受体（VDR）被 LCA 激活，抑制 CYP7A1，诱导 CYP3A4 和 SULT2A1，调节抗菌肽和黏膜免疫。组成性雄烷受体（CAR）在胆汁淤积应激下诱导 CYP2B/CYP2C、UGT1A1、SULT2A1 及 MRP2/3/4。
G 蛋白偶联受体信号：TGR5 激活强度 LCA > DCA > CDCA > CA > UDCA，经 Gs–cAMP–PKA–EPAC/ERK/AKT 调节代谢和炎症。S1PR2 响应 TCA 等缀合 BA，经 ERK/AKT/RhoA/ROCK 和 SphK2–S1P–HDAC1/2 轴参与胆管癌和 NLRP3 炎症。MRGPRX4 在人感觉神经元中经 Gq/11–PLCβ–IP3/DAG–Ca²⁺ 介导胆汁淤积性瘙痒，3-硫酸化 BA 为关键激动剂。
非受体介导：疏水性 DCA、CDCA、LCA 破坏膜，触发 Ca²⁺ 超载、ROS–NF-κB/p38 MAPK、线粒体膜电位崩溃；亲水性 UDCA/TUDCA 经 PI3K–Akt 抑制凋亡和内质网应激（ERS）。

BA 信号在全身稳态中的生理作用
葡萄糖、脂质和能量代谢：FXR–SHP–SREBP-1c 轴抑制 ACC、FASN、SCD1，减少肝甘油三酯；FXR 调节 APOC2/APOC3。肠道 FXR 诱导 FGF15/19，经 FGFR4–β-Klotho 抑制 CYP7A1。肝脏 FXR 经 SHP 抑制 HNF4α/FOXO1，下调 PEPCK、G6Pase、FBP1；TGR5 在 L 细胞刺激 GLP-1，经 DIO2–T₃ 促进棕色脂肪和骨骼肌产热。
肠道稳态：FXR 和 TGR5 在巨噬细胞和树突状细胞（DCs）中抑制 NF-κB 和 NLRP3；DCA 下调 DCs 共刺激分子和 MHC II。3-oxoLCA 抑制 Th17，isoalloLCA 促进 Treg。TGR5 促进 5-HT/CGRP 释放和结肠动力，经 SRC–YAP 促进隐窝修复；FXR 调节屏障和抗菌 Reg3。
其他生理功能：FXR/TGR5 在下丘脑和海马调节食欲、能量和抑郁样行为；骨中 FXR 经 ERK/β-catenin–RUNX2 促骨形成，TGR5 经 AMPK 抑制破骨。骨骼肌 TGR5 经 ATF6α、cAMP–DIO2–T₃ 和 AKT/mTOR/FoxO3 调节代谢和再生。肾小管 FXR 缺失损害 AQP2；TGR5 经 PKA–CREB 促进 AQP2/AQP3 维持水盐平衡。

BA 信号失调与疾病
肝脏疾病：胆汁淤积时疏水缀合 BA 潴留，FXR–SHP–CYP7A1/CYP8B1 和 FGF15/19–FGFR4 负反馈受限，TGR5 保护胆管。MASLD/MASH 中 FXR–FGF19–FGFR4 轴钝化，12α-OH BA 富集，诱导线粒体氧化应激和 ERS。ALD 中血浆 BA 升高、菌群失调积累 FXR 拮抗物，抑制肠道 FXR–FGF19；FXR/TGR5 激动剂在模型中有保护。HCC 中 FXR 下调激活 Wnt/β-catenin 和 YAP，DCA 诱导 DNA 损伤，TGR5 高表达与不良预后相关。
胃肠道疾病：IBD 中 ASBT/SLC10A2 降低致 BA 吸收不良，初级 BA 增加、次级 BA 减少，FXR–FGF19 和 TGR5/VDR/PXR 信号受损。BAD 由回肠 FXR–FGF19–FGFR4 反馈不足引起，DCA/LCA 经 TGR5 增强动力，BA 刺激 Cl^- 分泌并破坏紧密连接。CRC 中 DCA 诱导 DNA 损伤和 CD8⁺ T 细胞 Ca²⁺–NFAT2 抑制；FXR 被 DCA 拮抗，Lgr5⁺ 干细胞扩增；DCA、LCA、CA 经 EGFR–MAPK、ROS–NF-κB/AP-1、MMP-9 促癌。
代谢与全身性疾病：肥胖中肠道 FXR 激动（fexaramine）或抑制（Gly-MCA）均可改善代谢，呈环境依赖；TGR5 刺激 GLP-1、增加能耗、抑制 CCL2/3/4。T2DM 中 FXR–FGF19 反馈受损，ASBT、OSTα/β、FXR、FGF19 表达降低；TGR5 经 cAMP–PKA/EPAC 促 GLP-1/PYY。动脉粥样硬化中肠道 FXR 可能促斑块，TGR5 抗炎、促 eNOS–NO、抑 VCAM-1；INT-767 双激动有协同保护。
胆道疾病：PBC 中 FXR 激动改善生化但未阻止免疫性胆管破坏；TGR5 信号受损，miR-506 下调 AE2，破坏碳酸氢盐伞。PSC 中 FXR 激动晚期无效，TGR5 下调加重胆管损伤，norUDCA 部分恢复 TGR5。CCA 中缀合 BA 和瘤内 BA 积累与不良预后相关；FXR 下调具抑瘤作用，TGR5 上调经 EGFR/ERK、S1PR2–COX-2/PGE2 促侵袭和免疫逃逸。

BA 信号的治疗靶向
BA 受体通路调节：FXR 激动剂 OCA 之后，新一代组织选择性 tropifexor/cilofexor、肠道限制性激动剂和部分激动剂 nidufexor 旨在减少脱靶毒性。TGR5 激动剂 INT-777 改善代谢，INT-767 双激动减轻胆道炎症和纤维化，但 SB-756050 血糖控制不稳定，肠道限制性 RDX8940 在研。FGF19 类似物 NGM282/Aldafermin 抑制 CYP7A1 和 BA 合成，NASH 中改善脂肪变，但长期纤维化获益有限，PSC 中降低 C4 而对 ALP 影响有限。
通过转运体和合成酶调节 BA 信号暴露：ASBT（SLC10A2）介导约 95% 回肠 BA 重吸收，odevixibat、maralixibat、elobixibat 增加粪便 BA 排泄并重塑 BA 组成，改善 PFIC、Alagille 综合征、PBC 瘙痒或慢性便秘，但腹泻常见。NTCP 抑制剂 Myrcludex B/Bulevirtide 阻断肝摄取，增加循环 BA 但不立即引起胆汁淤积，长期安全性需关注。CYP8B1 控制 CA/CDCA 比，其抑制改善胰岛素敏感性和脂质代谢。
亲水性和低毒性重塑 BA 信号环境：UDCA 增加亲水 BA 比例，稳定膜和线粒体，为 PBC 一线治疗；norUDCA 诱导碳酸氢盐丰富高胆汁流。CA 补充用于原发性 BA 合成障碍（CHOLBAM 已获批），CDCA 用于脑腱黄瘤病（CTX）恢复反馈抑制。该策略为被动稀释，未来需联合受体调节剂。

结论与未来方向
BAs 通过 FXR、TGR5、VDR、PXR、CAR、S1PR2、MRGPRX4 及非受体机制调控代谢、免疫、上皮和全身稳态。靶向 BA 信号的治疗有前景，但受组织/受体特异性脱靶、微生物依赖性个体差异、长期安全性数据不足和 MASH/PSC 等疾病多因素性限制。未来需精准 BA 谱分层、微生物群干预、组织特异性受体调节和合理联合方案。