《Neurosurgical Review》：Glymphatic system dysfunction in central nervous system malignancies: A narrative review
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类淋巴系统（glymphatic system）在清除脑内废物中发挥重要作用的假说，已革新了对脑内脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）与间质液（interstitial fluid, ISF）动力学的认识。本综述探讨了中枢神经系统（cen
类淋巴系统（glymphatic system）在清除脑内废物中发挥重要作用的假说，已革新了对脑内脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）与间质液（interstitial fluid, ISF）动力学的认识。本综述探讨了中枢神经系统（central nervous system, CNS）恶性肿瘤的现有认识及其对类淋巴系统功能的影响。在此，研究人员综合了所有可获得的关于CNS恶性肿瘤中类淋巴动力学的临床前与临床证据。所评估的人体数据（胶质瘤、脑膜瘤、瘤周水肿和脑转移）构成了当前研究的全部范围。研究人员在PubMed数据库中对2015年1月1日至2026年1月1日发表的研究进行了系统检索。根据与脑肿瘤及其与类淋巴系统功能障碍的相关性，研究人员筛选了22项研究。与依赖对比增强成像的动物研究不同，人体研究主要使用沿血管周围间隙的扩散张量成像（diffusion tensor imaging along perivascular spaces, ALPS）指数，因为其无创性以及在多向扩散加权成像中的可行性，而后者在大多数临床扫描仪上均可获得。然而，对研究结果的解释仍存在争议，尤其是微结构因素和其他参数对指数值的影响。因此，当前方法越来越多地将ALPS指数评估为类淋巴功能的潜在间接标志物，并与补充性磁共振（magnetic resonance, MR）技术结合，包括多参数映射、体积测量、自由水估计和扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）衍生的微结构指标。仍需在CNS肿瘤中开展进一步研究，以阐明一致的模式并解决已报道结果的变异性。
Introduction（引言）
类淋巴系统（glymphatic system, GS）的近期认识革新了对脑内废物清除的理解。长期以来，脑内缺乏“脑淋巴系统”使脑如何自我清洁成为疑问。“glymphatic”一词由“glial”和“lymphatic”组合而来，强调其与机体淋巴系统的相似性。GS在睡眠期间活跃，依赖星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）、动脉搏动、呼吸和压力梯度。AQP4通道对脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）与间质液（interstitial fluid, ISF）之间的正确交换至关重要。胶质瘤中AQP4过表达已被视为预后因素，并可损伤血脑屏障，损害ISF外流，促进瘤周水肿。GS描述CSF从动脉血管经间质空间，与ISF混合，再沿静脉血管周围间隙离开脑实质，并携带毒性废物。GS最初在神经退行性疾病中研究，现已被认为参与脑恶性肿瘤（包括胶质瘤、脑膜瘤、脑转移和视网膜母细胞瘤）的病理生理。脑恶性肿瘤可通过占位效应、血管重塑、瘤周水肿和颅内压变化深刻干扰局部环境，从而影响GS功能。若干研究显示GS可能参与脑肿瘤生长、免疫和治疗。沿血管周围间隙的扩散张量成像（diffusion tensor imaging along perivascular spaces, ALPS）指数的发展为间接评估GS功能提供了窗口。当前研究一致发现低ALPS指数与较短总生存期和认知下降相关。新兴证据提示脑液动力学改变不限于肿瘤侧，也影响对侧半球，意味着神经流体稳态的整体破坏，并可能危及尚未受损组织，导致继发性损害。本综述旨在覆盖GS与脑恶性肿瘤的当前知识，突出评估GS功能的技术、研究中的共同要素和矛盾，以推动该领域继续研究。
Methods（方法）
研究人员在PubMed进行了系统检索，以识别在中枢神经系统（central nervous system, CNS）肿瘤背景下探讨GS的研究。检索策略将“glymphatic”限定于标题/摘要字段，并与肿瘤相关关键词组合：tumor OR cancer OR glioma OR glioblastoma OR meningioma OR metastasis OR retinoblastoma OR chemotherapy。使用NOT运算符排除标题中含有与本综述范围无关术语的研究：sleep、dementia、Parkinson、Alzheimer、eye、trauma、traumatic brain injury、aged、aging、hydrocephalus、blast。检索时间为2015年1月1日至2026年1月1日，共获得67篇出版物。限制为英文文章并排除预印本和病例报告后，得到56篇研究进入筛选。经过标题和摘要评估，34篇文章（23篇综述和11篇原创研究）被排除，因为GS和/或CNS肿瘤仅被简要提及，并非主要焦点。最终纳入22篇原创研究文章。
Results（结果）
既往综述文章已覆盖胶质瘤、脑肿瘤治疗以及部分涉及脑肿瘤的一般GS。本综述覆盖动物模型、计算机模拟和CNS肿瘤。
Animal experiments and simulations（动物实验与模拟）
动物实验对推进理解GS及其参与脑疾病的复杂机制至关重要。Pickard等在小鼠中研究了D-2-羟戊二酸（D-2-hydroxyglutarate, D2HG）在突变异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）1型脑肿瘤中的分布。尽管未发现D2HG液体类淋巴清除的显著效应，但研究提供证据表明D2HG从胶质瘤细胞排出并存在于ISF中。近期研究利用对比增强磁共振成像（contrast-enhanced magnetic resonance imaging, CE-MRI）在胶质瘤和垂体瘤背景下强调类淋巴功能障碍。这些研究观察到啮齿动物模型中CSF流入和脑清除受阻，提示脑肿瘤降低代谢副产物清除效率，并与GS功能障碍相关。计算机模拟显示，肿瘤诱导的机械力压迫血管周围间隙，从而破坏正常脑废物清除功能。总体而言，这些研究强调脑肿瘤背景下类淋巴流体动力学的重要性，以及对理解肿瘤生物学的潜在意义。
Human research（人类研究）
该领域人类研究几乎完全基于MRI，仅一项研究加入计算机断层扫描（computed tomography, CT）。所有18篇纳入的原创研究文章均提出ALPS指数作为GS功能的间接生物标志物。根据Taoka等，ALPS指数可通过沿脑室周围静脉的水运动间接测量废物清除功能，初步反映GS状态。ALPS指数因无创和简便而日益流行。该指数由扩散张量矩阵对角元素计算扩散率比值，间接代表髓质静脉血管周围间隙内的水扩散。髓质静脉彼此平行且垂直于脑室壁，适合该测量。通过在投射和联合区域放置感兴趣区（region-of-interest, ROI），研究人员理论上可分离垂直于髓质静脉的扩散张量元素以计算指数。该值被用于间接推断脑GS功能状态；血管周围间隙中代谢废物和错误折叠蛋白积累可阻碍CSF-ISF流动动力学，导致ALPS指数低于健康对照（healthy controls, HC）。然而，当前研究正质疑ALPS指数的意义，因其受白质微结构强烈影响。
Human brain tumors（人类脑肿瘤）
Villacis等和Gao等使用ALPS指数分析多种肿瘤类型患者与年龄、性别匹配的HC。两项研究均发现患者ALPS指数低于HC，并将其与GS功能受损关联。然而，Villacis等指出，对侧半球ALPS指数显著高于对照，提示GS内可能存在代偿机制。Gao等进一步探索ALPS指数与局部肿瘤环境因素的关系，包括AQP4表达、瘤周脑水肿（peritumoral brain edema, PTBE）体积和组织压迫。该工作为PTBE机制提供新见解，并提供使用多参数MRI研究GS的新方法。
Peritumoral brain edema（瘤周脑水肿）
研究人员利用ALPS指数作为间接代理评估GS功能，研究PTBE的形成和发展。这些研究一般将PTBE与GS功能障碍联系，患者ALPS指数低于HC，提示废物清除受损可能促进不同肿瘤类型的水肿形成。作者普遍发现对侧半球ALPS指数与HC相似，提示肿瘤侧低ALPS指数可能与GS损害有关。主要差异来自ALPS指数与物理水肿体积之间的统计关系。在脑膜瘤患者中，Toh等和Turkin等发现ALPS指数与PTBE体积显著相关。然而，Toh等观察到脑转移中的关键区别：虽然ALPS指数降低，但与PTBE体积无统计学相关。这提示转移性病变水肿可能由微血管通透性驱动，而非脑膜瘤中占主导的引流阻塞。此外，Turkin等识别出脑膜瘤特有的形态学预测因素，指出轮廓不均匀和大体积是水肿的重要风险因素，并观察到“CSF cleft sign”可能作为保护因素，显著降低PTBE发展风险。这些差异可能反映研究设计、肿瘤生物学和不同肿瘤实体固有微结构因素的变化。
Glioma（胶质瘤）
胶质瘤是研究最广泛的CNS肿瘤，所有纳入研究均基于MRI和ALPS指数。总体目标是检查ALPS指数及其与临床因素的关系，如肿瘤分级、IDH1突变和肿瘤体积（伴或不伴PTBE）。若干研究提示ALPS指数是预测生存率的潜在生物标志物。Hagiwara等进一步使用对侧半球自由水成像增强IDH野生型预后，量化细胞外液停滞；Ono等将同侧低ALPS指数与术后认知评分联系，提示扩散破坏可能与类淋巴清除受损有关。Fang等和Zhu等使用多指标DTI模型改进分级和IDH状态的诊断效用；Toh等确定瘤周水肿是脑转移中类淋巴停滞的独立驱动因素。Liang等以机制为基础提供CSF潴留证据，支持Zeng等描述的引流障碍。然而，高级别胶质瘤中ALPS指数结果矛盾：Fang等发现对侧半球指数更低，而Tian等和Wang等观察同侧值更低。同样，肿瘤质量对指数的影响存在争议，Liang等发现指数与肿瘤和水肿体积相关，而Toh和Siow及Tian等未发现。总体而言，多数研究同意胶质瘤患者肿瘤侧半球ALPS指数显著低于对侧和HC（Fang等例外），可能反映高级别和IDH野生型肿瘤更严重的类淋巴损害。
Discussion（讨论）
本叙述性文献综述综合了CNS脑恶性肿瘤中GS功能的当前证据，临床研究中最常用技术为基于MR的ALPS指数。研究人员识别了已发表结果的共同点和差异。一致发现是患者ALPS指数较HC降低，被解释为类淋巴功能障碍的间接证据，可能促进废物清除受损、认知障碍和PTBE。然而，该解释受多个混杂因素复杂化，这些因素常未被充分控制或讨论。临床上，ALPS指数值受肿瘤生物学强烈影响，微结构变化是最重要混杂因素。高级别胶质瘤、IDH野生型肿瘤和PTBE一致显示ALPS值低于HC。但这可能不仅反映类淋巴损害，也反映肿瘤浸润、坏死和PTBE本身范围，这些均改变组织微结构和水的扩散。此外，PTBE可能源于微血管渗漏（如转移瘤）而非引流阻塞，提示此类低ALPS可能反映水肿相关组织改变而非原发性类淋巴衰竭。虽然多数研究同意胶质瘤患者肿瘤侧半球ALPS指数显著低于对侧和HC，但肿瘤分级和IDH状态的影响不确定，可能提示跨肿瘤类型的全脑扩散变化。代偿机制，如未受影响区域活动增加或替代引流途径，也可能导致这些发现。此外，患者治疗史如手术、放疗和化疗会影响ALPS指数，这些治疗可通过改变局部组织结构或诱导纤维化和脱髓鞘独立影响ALPS值。这些因素使ALPS作为纯类淋巴功能生物标志物的解释复杂化。其他差异可能源于研究设计（样本量、患者人口学、排除参数）、数据分析方法和所研究特定疾病。因此，未来研究应关注选择更大队列和明确定义患者群体。技术上，ALPS方法存在若干局限。它估计平行于髓质静脉的小ROI内沿血管周围间隙的扩散率。该外推假设从深部白质小区域可推断全脑类淋巴功能。同时，β-淀粉样蛋白（amyloid β）和tau蛋白在脑皮质产生和积累。此外，假设血管周围间隙在侧脑室体部平行于x轴，在患者中可能因肿瘤占位效应、脑室变形或白质破坏而违反。方法学变异导致显著异质性，妨碍研究间直接比较ALPS指数。扫描仪、磁场强度和DTI协议（b值、方向数）差异直接影响信噪比、张量精度和ALPS指数稳定性。此外，不一致ROI放置，从手动绘制到固定体素立方体或模板方法，引入研究间和读者间变异。为解决此问题，已提出自动方法量化脑室周围区域水扩散。因此，标准化成像采集和分析方法对进一步研究重要。这些混杂因素共同限制ALPS作为类淋巴功能直接代理的可解释性，并削弱测量有效性。虽然肿瘤患者ALPS降低被一致报道，但可能反映结构、炎症、血管和治疗相关变化的复合信号，而非孤立类淋巴功能障碍。因此，不应直接与GS功能联系。
Conclusion（结论）
总之，DTI-ALPS指数作为CNS恶性肿瘤中类淋巴功能障碍的无创生物标志物具有潜力，但其临床和研究效用受显著混杂因素限制。这些包括临床变量（肿瘤分级、分子亚型、水肿机制、治疗史）和技术参数（ALPS指数方法和ROI放置、MRI参数、解剖变形），必须严格控制和报告。因此，ALPS指数不仅代表血管周围间隙扩散，还代表其他过程，如轴突退化。因此，ALPS指数变化应谨慎解释。为解决局限，未来研究应采用标准化方案，结合先进微结构成像（如自由水成像、扩散峰度成像、多壳层扩散加权）解耦组织特征效应与GS清除，以及多模态成像（如多参数MR、动脉自旋标记）。纵向研究设计将有助于区分真正类淋巴损害与混杂影响。只有这样，ALPS才能可靠转化为神经肿瘤学中有临床意义的预后、治疗监测和机制洞察工具。
