《Rheumatology International》：Longitudinal fatigue outcomes and prediction in inflammatory arthritis: a real-world digital cohort study
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疲劳是炎症性关节炎（inflammatory arthritis, IA）中一种负担沉重的症状，然而在真实世界环境中，有意义的纵向变化仍未得到充分描述。本研究旨在数字化IA队列中刻画疲劳轨迹，量化具有临床意义的改善/恶化，并识别疲劳结局的基线预测因素。研究人员
疲劳是炎症性关节炎（inflammatory arthritis, IA）中一种负担沉重的症状，然而在真实世界环境中，有意义的纵向变化仍未得到充分描述。本研究旨在数字化IA队列中刻画疲劳轨迹，量化具有临床意义的改善/恶化，并识别疲劳结局的基线预测因素。研究人员分析了来自类风湿关节炎、银屑病关节炎、中轴型脊柱关节炎或混合型IA患者的Midaia数字应用程序数据，这些患者均具有基线简要疲劳量表（Brief Fatigue Inventory, BFI）数据。疲劳轨迹通过聚类稳健纵向回归进行建模，次要里程碑分析采用预设的实用化1.0分BFI变化阈值，在第12周（W12）、第24周（W24）和第52周（W52）对BFI改善/恶化进行分类。预测因素通过逻辑回归、机器学习（以曲线下面积（area under the curve, AUC）和模型解释评估）以及针对失访的逆概率加权（inverse probability weighting, IPW）进行检验。该队列（2,660例患者；3,436次有效BFI观测；485例具有随访数据）中女性占78.3%，平均年龄45.6±12.9岁，基线BFI为5.2±2.0。未调整的BFI斜率为-0.017分/周（95% CI -0.025至-0.008；p<0.001；相当于W12时下降-0.20分，低于最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID））；经IPW调整后斜率衰减至-0.003分/周，表明粗略估计值对差异性随访敏感。在W12时，26.8%的患者改善，25.6%的患者恶化，W24和W52时的比例相似。较高的基线BFI可预测W12改善（比值比（odds ratio, OR）1.54）并降低恶化风险（OR 0.62）；较高的基线患者疾病活动度总体评估（Patient Global Assessment of Disease Activity, PtGADA）可预测恶化（OR 1.02）。机器学习判别能力中等（AUC 0.651–0.720）。饮食/营养参与与更高的改善率（OR 1.78）和更低的恶化率（OR 0.45）相关。IA中的疲劳轨迹具有异质性。经IPW调整后，里程碑式改善/恶化比例保持不变，而平均改善幅度被削弱。基线疲劳严重程度主导了预测；行动计划的关联性属于假说生成性质。
研究背景
疲劳是炎症性关节炎（inflammatory arthritis, IA）患者最常见且最具致残性的症状之一，在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）、中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis, axSpA）和银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）中的患病率约为40%至80%。尽管其临床重要性显著，疲劳在常规诊疗中仍难以理解和管理：它不易被炎症标志物预测，对改善病情抗风湿药物的反应不一致，且缺乏可靠的生物标志物或经过验证的预测模型来评估随时间变化的临床有意义改变。现有证据多来源于对照试验人群或选择性队列，可能无法充分反映在常规护理中使用数字健康工具患者的异质性、参与模式和随访行为。数字健康平台为大规模收集纵向患者报告结局（patient-reported outcome, PRO）数据并描述真实世界人群的症状轨迹提供了机会，但数字队列中普遍存在随访完成率不均和差异性失访的问题，可能导致平均变化估计产生偏倚。因此，本研究旨在回答的核心临床问题是：在数字化随访的IA患者中，疲劳如何随时间变化？具有临床意义的改善或恶化发生频率如何？基线患者特征或自我管理参与能否帮助识别疲劳恶化风险患者？
研究方法
这是一项回顾性真实世界队列研究，数据来源于Mida Rheuma App（德国Midaia公司，一款CE认证的数字健康应用）在2022年1月至2026年3月期间收集的4,915名注册用户。纳入标准包括：年龄≥18岁、同意研究使用应用数据、具有符合条件的IA诊断（RA、PsA、axSpA或混合型IA）以及至少一次有效的基线简要疲劳量表（Brief Fatigue Inventory, BFI）评估。最终分析队列包含2,660名患者，其中485名具有至少一次基后BFI观测。主要统计方法包括：聚类稳健线性回归模型用于评估BFI随时间的纵向变化；次要里程碑分析在W12、W24和W52时间点将患者分为BFI改善（ΔBFI≤-1.0）、稳定（|ΔBFI|<1.0）和恶化（ΔBFI≥+1.0）三类；多变量逻辑回归和机器学习（弹性网络逻辑回归和梯度提升）用于识别基线预测因素；逆概率加权（inverse probability weighting, IPW）用于校正失访偏倚。
研究结果
队列特征：队列共2,660名患者，女性占78.3%，平均年龄45.6±12.9岁，平均体重指数27.5±13.3。最常见的诊断为RA（53.8%），其次为axSpA（24.2%）、PsA（13.9%）和混合型IA（8.0%）。基线BFI均值为5.2±2.0，提示中度至重度疲劳负担。患者健康问卷-4（Patient Health Questionnaire-4, PHQ-4）总均分为4.2±2.7，其中抑郁症状升高（评分≥3）者占34.6%，焦虑症状升高者占29.1%。
纵向疲劳轨迹：在主要纵向模型中（2,660名患者，3,436次有效BFI观测），未调整的BFI斜率为-0.017分/周（95%CI -0.025至-0.008；p<0.001），相当于W12时平均改善仅-0.20分，远低于最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）1.0分。个体观察到的BFI变化范围广泛，从临床意义改善到临床意义恶化均有分布。在限制性随访队列（485名具有至少一次基后观测的患者）中，BFI斜率为-0.005分/周（95%CI -0.013至+0.003；p=0.23）。
疲劳改善与恶化分析：在次要里程碑分析中，W12时有26.8%的患者达到临床意义BFI改善，25.6%出现临床意义恶化。这一比例在各时间点保持相似（W24：28.6%改善，26.6%恶化；W52：32.8%改善，25.4%恶化）。约42%-48%的患者在每个时间点保持稳定。不同MCID敏感性阈值下的结果一致。
W12 BFI改善与恶化的预测因素：在多变量逻辑回归中（N=441），较高基线BFI是W12 BFI改善的最强预测因子（OR 1.54，95%CI 1.31-1.81；p<0.001），并与较低的恶化风险相关（OR 0.62，95%CI 0.53-0.72；p<0.001）。较高基线患者疾病活动度总体评估（Patient Global Assessment of Disease Activity, PtGADA）独立预测W12 BFI恶化（OR 1.02，95%CI 1.00-1.04；p=0.034）。其他基线预测因素未达统计学显著性。
机器学习预测：机器学习模型对W12 BFI结局的判别能力中等，弹性网络逻辑回归优于梯度提升（BFI改善AUC 0.651 vs. 0.603；BFI恶化AUC 0.720 vs. 0.680）。SHAP分析确认基线BFI是预测的主导驱动因素。
自我管理行动计划参与：在探索性分析中，饮食/营养参与与更高的W12 BFI改善率（OR 1.78，95%CI 1.07-2.96；p=0.026）和更低的恶化率（OR 0.45，95%CI 0.27-0.75；p=0.002）相关。疾病教育参与也与更高的改善率相关（OR 1.91，95%CI 1.16-3.16；p=0.011）。剂量-反应分析显示，每额外完成10项任务与较低的W12 BFI恶化几率相关（OR 0.95，95%CI 0.92-1.00；p=0.030）。
失访与IPW：W12随访完成的倾向性模型AUC为0.624。年龄较大（OR 1.03/年；p<0.001）和男性（OR 1.37；p=0.021）是继续随访的最强预测因素。IPW调整后的W12改善和恶化比例与未加权估计几乎相同（改善27.2% vs. 26.8%；恶化24.0% vs. 25.6%）。然而，IPW纵向斜率大幅衰减至-0.003分/周（95%CI -0.011至+0.005；p=0.43）。未测量混杂因素的敏感性分析支持主要BFI关联的稳健性。
讨论与结论
本研究发现IA患者的疲劳轨迹在真实世界数字队列中呈现高度异质性。虽然平均纵向BFI变化很小，但次级时间点分析显示约四分之一的观察患者改善、约四分之一恶化、近半数保持稳定，这一区分具有临床重要性，因为群体平均改善可能掩盖显著的个体恶化。基线BFI是W12 BFI改善和恶化的主导预测因素，符合回归均值模式。PtGADA与W12 BFI恶化的关联提示患者感知的整体疾病负担有助于识别疲劳恶化风险患者。自我管理行动计划的探索性分析发现，特别是饮食/营养和疾病教育类别的参与与更有利的W12 BFI结局相关，但因果关系尚不能确定。关于失访，提供W12数据的患者在基线时系统性更健康，表明存在差异性脱落。重要的是，失访校正并未实质性影响临床意义改善或恶化的比例，表明平均变化估计对选择性随访敏感，而个体水平改善/恶化的分布在本次数据集中更为稳健。本研究的结论是：IA中的疲劳轨迹具有异质性；在主要纵向模型中，平均BFI变化较小且在IPW调整后衰减，表明表观群体改善对差异性失访敏感；在次要里程碑分析中，约四分之一的观察患者在每次评估时间点出现临床意义BFI恶化；基线BFI是W12 BFI改善和恶化的主导预测因素，符合回归均值模式；在探索性分析中，特定数字自我管理行动计划的参与（尤其是饮食/营养和疾病教育）与更有利的W12 BFI结局相关，更高总任务完成数与较低的W12 BFI恶化几率相关；然而，当前研究设计不支持因果推断。这些发现支持进一步的前瞻性评估纵向个体水平疲劳监测和针对性数字自我管理策略在IA中的应用。
