《SN Comprehensive Clinical Medicine》：Migraine Across the Menopausal Transition: Clinical Trajectories, Biological Mechanisms, and Management—a Scoping Review
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背景：偏头痛是女性中常见且致残性神经系统疾病，激素变异性可能影响中年期疾病表达。然而，绝经过渡期偏头痛轨迹仍具异质性且特征化不充分。本范围综述（scoping review）旨在映射绝经各阶段偏头痛证据，包括临床模式、相关因素、治疗路径和知识空白。方法：遵循乔
背景：偏头痛是女性中常见且致残性神经系统疾病，激素变异性可能影响中年期疾病表达。然而，绝经过渡期偏头痛轨迹仍具异质性且特征化不充分。本范围综述（scoping review）旨在映射绝经各阶段偏头痛证据，包括临床模式、相关因素、治疗路径和知识空白。方法：遵循乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）方法学，进行综合检索。纳入在绝经前、围绝经期或绝经后成年女性偏头痛研究。通过证据映射（evidence mapping）描述性综合结果。结果：共识别2,199条记录，纳入1993至2026年发表的41项研究。偏头痛轨迹具异质性：尽管自然绝经后患病率常下降，但相当一部分亚组仍持续或加重，尤其在围绝经期或激素骤变后。偏头痛一致与血管舒缩症状（vasomotor symptoms）、睡眠障碍、情绪症状、失能和生活质量（quality of life）降低相关。生物学证据提示，激素不稳定性与持续性神经血管（neurovascular）机制相互作用，而非仅雌激素缺乏（estrogen deficiency）；治疗证据仍有限并支持个体化管理（individualized management）。结论：证据趋同于多维模型（multidimensional model），其中激素不稳定性、持续性神经血管易感性和情境临床因素共同塑造绝经过渡期偏头痛负担。这些发现挑战更年期统一伴随偏头痛改善的传统假设，并提供概念框架以支持更个体化评估、管理和未来纵向研究。
引言
偏头痛是全球主要致残性神经系统疾病之一，全球患病率约14%，影响超过十亿人。女性在生殖期和中年期负担尤为突出，激素变异性可影响发作频率、严重度和临床表现，并对生产力、生活质量和心理社会功能造成明显影响。国际头痛学会（International Headache Society, IHS）在《国际头痛疾病分类第三版》（ICHD-3）中将偏头痛归为原发性神经系统疾病。诊断不足和管理欠佳进一步扩大疾病负担与有效照护之间的差距。女性偏头痛优势在青春期后出现并持续至中年期，雌性激素尤其雌激素波动被认为是偏头痛病理生理中神经血管和伤害性通路的重要调节因素，但激素变异本身不能完全解释女性偏头痛异质性。既往研究多关注绝经期偏头痛的个别方面，未按绝经阶段和研究设计全面映射证据。绝经分类、偏头痛定义、结局指标和人群差异限制了直接比较。因此，本范围综述旨在映射绝经过渡期偏头痛证据，描述偏头痛模式、负担、相关因素和管理策略，并识别证据空白和研究优先事项。
方法
方案与注册：本范围综述遵循JBI范围综述方法学，并按照系统综述和荟萃分析扩展报告规范（PRISMA-ScR）报告，方案注册于开放科学框架（Open Science Framework, OSF）。
审查问题：基于人群-概念-情境（Population–Concept–Context, PCC）框架，人群为绝经过渡期女性偏头痛患者，包括绝经前、围绝经期和绝经后；概念为偏头痛特征、负担、管理策略和知识空白；情境为绝经过渡期。
纳入标准：纳入成年女性偏头痛患者，覆盖绝经过渡期；偏头痛诊断可依据ICHD、医生诊断或经验证评估工具。研究需涉及偏头痛特征、负担、管理策略或相关因素。纳入横断面、病例对照、队列和干预性研究；排除二次证据综合、社论、评论、无原始数据来信、病例报告、病例系列、临床实践指南、共识声明和书籍。
信息来源与检索策略：2026年6月25日检索MEDLINE（PubMed）、Embase、Scopus、Virtual Health Library、Web of Science Core Collection，并检索Open Access Theses and Dissertations和ProQuest灰色文献。手工筛查纳入研究参考文献。无地理或语言限制，无医疗环境或发表年份限制。检索策略结合医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）和自由词，并按数据库调整。
研究选择：记录导出合并、去重后，由两名评审独立筛选标题和摘要，再评估全文；不可获取全文者排除；分歧通过讨论或第三评审解决。
数据图表化：使用标准化数据提取表并预试验，由两名评审独立提取作者、年份、国家、设计、场所、样本量、参与者特征、绝经阶段、绝经分类标准、偏头痛诊断标准、结局、管理变量、主要发现、作者结论和局限。
数据综合：采用描述性综合，通过叙事总结、证据表和视觉证据图呈现。按绝经阶段、偏头痛结局类别、研究设计、地理区域和发表年份映射证据，关注证据集中和稀疏领域。根据证据分布、代表性不足人群、未充分研究结局和方法学局限识别知识空白。研究按临床/症状、实验室/生物标志物或两者联合分类。
批判性评价：按JBI范围综述建议，不将方法学质量评估作为纳入标准，也不进行正式偏倚风险评估，因目的为映射证据而非评价干预效果或建立因果。研究报告中关键方法学局限被总结并用于解释发现和识别空白。
结果
纳入证据特征：检索识别3,791条记录，去重后1,341条进入标题和摘要筛选，67篇全文检索，20篇不可获取，47篇评估，6篇排除，最终纳入41项研究，发表于1993至2026年。横断面研究最多，其次为队列研究、干预研究和病例对照研究。两项研究含定性成分。样本量从小型临床研究到超过100,000人的大型人群队列。绝经状态通过标准分类、激素测量、自报、临床评估或年龄标准确定。多数研究主要依赖症状或临床评估，少数依赖实验室或生物标志物，部分为联合评估。地理上以北美和欧洲为主，亚洲次之，南美和非洲证据有限。
激素变异性与绝经过渡期偏头痛轨迹：研究评估生殖激素变化与偏头痛特征关系。Pavlovic等报告偏头痛女性黄体峰后尿雌激素代谢物下降更快。绝经后前庭性偏头痛女性较低雌二醇与更重疼痛、更高发作频率和更短无病间期相关。早绝经、子宫切除和卵巢切除与人群分析中偏头痛新发风险增加相关。生物学研究显示，绝经后偏头痛女性别孕烷醇酮（allopregnanolone）较低，蛋白质组学分析发现炎症相关蛋白差异。
绝经过渡期偏头痛：偏头痛轨迹异质，部分研究描述自然绝经后改善，另一些发现围绝经期发作频率或严重度增加。绝经类型影响偏头痛模式，手术绝经后因卵巢激素骤降可见患病率增加或症状恶化。人群研究还发现绝经后女性发作模式和共病谱存在差异。
偏头痛负担及与更年期症状和共病的重叠：偏头痛病史女性血管舒缩症状如潮热和盗汗的频率或严重度更高，尤其在过渡期。偏头痛女性失眠和失能水平高于无头痛对照；绝经后偏头痛女性抑郁症状和更年期症状负担更高；围绝经期偏头痛女性同种异体负荷（allostatic load）更高。
偏头痛、血管风险与长期健康结局：部分队列研究显示偏头痛史与绝经后新发高血压风险增加相关。卒中结局不一致：部分分析发现关联，部分在调整年龄和协变量后未观察到独立关联。
管理策略与治疗证据：干预研究评估激素和非激素治疗。激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）效果因制剂和给药方案而异，口服序贯方案与连续或经皮方案在头痛结局上存在差异。抗降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）单克隆抗体与绝经期偏头痛女性每月头痛天数和镇痛药消耗减少相关。睾酮治疗在选定人群试点中与偏头痛相关结局改善相关。
定性发现：定性研究探索女性在绝经过渡期的偏头痛体验。参与者描述用于预期、管理和适应与激素波动及更年期变化相关偏头痛的策略，并显示偏头痛影响日常活动、个人功能和生活质量。定性证据有限，仍需进一步研究患者体验、应对策略、治疗期望和管理障碍。
临床发现综合：绝经过渡期偏头痛在轨迹、症状负担和相关因素方面呈异质性，差异与绝经阶段、绝经类型和激素波动模式有关。研究还报告其与睡眠障碍、情绪症状和血管舒缩症状等共病相关，并显示治疗方法和反应差异。综合按反复出现的临床领域分组，并将总结陈述与直接支持研究关联；临床意义作为解释性考虑，而非正式推荐或疗效估计。
讨论
偏头痛负担在绝经过渡期仍具临床显著性，但轨迹异质。人群和横断面研究报道自然绝经后患病率降低，提示激素下降可能有稳定效应；但该模式并不一致，相当一部分女性持续或恶化，尤其手术绝经或激素骤退后。围绝经期似乎是脆弱性增加阶段，发作频率和功能损害更高。自然绝经后改善而激素过渡或骤变时恶化这一悖论，支持激素不稳定性而非绝对雌激素水平在塑造偏头痛动态中的作用。现有证据多来自横断面和自报数据，限制时间解释并增加回忆偏倚可能。机制证据支持该解释：实验和纵向研究显示快速雌激素撤退尤其黄体峰后可触发易感女性偏头痛发作；观察数据显示较低雌二醇与绝经后发作频率和严重度增加相关。临床和干预研究提示激素稳定性可能比绝对激素浓度更重要：连续或经皮HRT与更稳定头痛模式相关，周期性或口服方案更常与症状恶化相关。真实世界队列还显示，偏头痛伴先兆女性持续使用激素治疗，尽管获益不确定且存在潜在风险。总体而言，激素因素主要作为疾病表达调节因子，而非孤立决定因素。除内分泌影响外，绝经女性偏头痛常伴有更广泛临床和心理社会负担，包括失能、抑郁症状、生活质量降低、失眠和功能损害；中年人群研究还显示偏头痛女性同种异体负荷增加，提示累积生理应激和适应能力降低。偏头痛与血管舒缩症状的关联在文献中一致，纵向证据显示偏头痛与潮热和盗汗频率增加相关，尤其晚围绝经期；大样本横断面研究确认偏头痛女性血管舒缩症状更严重。潜在共享机制包括下丘脑失调或中枢处理改变，但许多研究未充分调整睡眠障碍、情绪障碍和用药等混杂因素。生物学研究显示神经类固醇改变，包括绝经后偏头痛女性别孕烷醇酮降低，以及炎症蛋白失调；CGRP水平研究显示偏头痛相关通路在各生殖阶段持续激活，但绝经后浓度低于年轻人群。这些发现提示，尽管激素下降，偏头痛相关神经生物学过程仍活跃，支持其作为慢性神经血管疾病。然而，相关研究样本量小、实验室方法异质且以观察性设计为主，限制外推和机制推断。人群层面，偏头痛还与心血管和生殖因素相关，但结果不完全一致。大型队列报告偏头痛女性高血压和血管结局风险增加，其他分析在调整年龄和混杂后关联减弱。早绝经、子宫切除和卵巢切除与偏头痛风险增加或持续相关。这些不一致可能反映研究设计、暴露定义、协变量调整和残余混杂差异。治疗方面，抗CGRP单克隆抗体可减少绝经女性头痛频率和药物使用，但缓解率可能低于年轻人群；多数治疗证据来自真实世界研究或亚组分析，而非专门针对绝经人群的试验。观察数据显示激素治疗仍被持续使用，尽管获益不确定且存在潜在风险。临床实践中，不应将绝经过渡期偏头痛视为绝经后统一改善的状况，相当比例女性可能持续或恶化，尤其激素不稳定或卵巢激素骤变后。评估更年期症状时可纳入偏头痛史，包括发作频率、严重度和功能影响变化；管理应考虑偏头痛特征、激素因素、血管舒缩症状、睡眠障碍、情绪症状和心血管风险之间的交互，而非假设绝经后可预测病程。本范围综述局限包括未进行正式偏倚风险评估，观察性研究为主，绝经分类异质，依赖自报偏头痛指标，实验室和生物标志物证据较少，地理分布应结合方法学解释。总体而言，本范围综述支持对绝经过渡期偏头痛的多维理解：激素不稳定性而非单纯雌激素缺乏，与持续神经血管机制和情境因素相互作用，共同塑造中年期偏头痛负担。未来研究应优先采用标准化绝经分期、纵向设计并重复评估偏头痛和激素变量，以及结合临床、生物学和情境变量的多模式方法。
结论
绝经过渡期偏头痛是由激素不稳定性、持续神经血管机制以及更广泛临床和心理社会因素共同塑造的多维状况。通过综合流行病学、生物学和临床领域证据，本范围综述支持从将绝经期偏头痛主要视为雌激素缺乏所致，转向理解其为激素波动、个体易感性和情境决定因素相互作用的异质性状况。尽管自然绝经后偏头痛负担常降低，疾病轨迹仍高度可变，相当比例女性经历持续或加重症状，尤其在激素不稳定期。这些发现强调需要进行个体化评估和管理，而非假设绝经后症状统一改善。
