造血细胞移植植入前期口腔溃疡性病变、口腔感染与发热的关联：Orastem研究结果

《Supportive Care in Cancer》：Association between oral ulcerative lesions, oral infections, and fever during the pre-engraftment phase after hematopoietic cell transplantation: results from the Orastem study

　　

目的：造血细胞移植（HCT）后不明原因发热的比例较高。HCT受者中一个常被忽视的临床感染可能是来自口腔的慢性炎症。因此，本研究旨在评估HCT后植入前期（pre-engraftment phase）的发热情况，并探讨HCT前及HCT后最初几周的口腔感染灶与发热之间的关系。 方法：本研究为前瞻性、观察性多中心队列研究，纳入计划接受自体或异体HCT的成年患者。在HCT前评估口腔健康状况。HCT预处理后，每日记录发热情况；每周三次记录口腔黏膜炎（oral mucositis）及其他口腔不良反应。 结果：共获得186例患者的数据。平均年龄为53.0岁（±12.9），55.4%为男性。最常见的恶性肿瘤为多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和淋巴瘤。总计69.4%的患者出现发热，43.1%的患者存在口腔溃疡性病变。在校正年龄、中心、预处理方案、腹泻、呕吐及白细胞减少持续时间后，口腔溃疡面积仍与发热显著相关，尤其是当发热定义为≥38.5°C时。HCT前的慢性牙科及口腔状况与HCT后发热无显著关联。 结论：HCT后植入前期发热常见，且与口腔溃疡的程度显著相关。相比之下，HCT前的牙科及口腔状况与HCT后发热无关联，这凸显了黏膜损伤在发热发作中的特定作用。

造血细胞移植后植入前期发热与口腔溃疡的关联：Orastem研究的系统解读

一、研究背景与目的

造血细胞移植（HCT）是多种血液系统恶性肿瘤的重要治疗手段，但移植后发热是极为常见的并发症，可能预示着危及生命的感染或其他系统性事件。根据既往文献，异基因HCT伴随深度且持久的免疫抑制，早期细胞因子介导的发热和感染并发症发生率较高；自体HCT受者中性粒细胞减少期较短，严重感染率较低，但非感染性发热事件如植入综合征（engraftment syndrome）的贡献也不容忽视。

发热和血流感染（BSI）的传统危险因素包括严重中性粒细胞减少、清髓性预处理方案、特定免疫或靶向治疗、3–4级黏膜炎（WHO分级）以及显著合并症。尽管中性粒细胞减少传统上被视为最重要的危险因素，近年研究提示黏膜炎实际上可能是中性粒细胞减少期间发热和BSI最重要的危险因素。然而，在血液系统恶性肿瘤患者中，仅有10–15%能通过血培养确诊BSI；20–30%为无微生物学确认病原体的临床感染；40–45%的发热性中性粒细胞减少发作无法确定临床和/或微生物学病因，不明原因发热比例居高不下。

一个常被忽视的临床感染来源可能是口腔慢性炎症，如牙周炎（periodontitis）、根尖周感染和冠周炎（pericoronitis）。HCT相关的口腔并发症如口腔黏膜炎或口腔真菌和病毒感染也可能引起发热。在免疫功能受损患者中，宿主防御机制受损，宿主-微生物群共生状态转为失调状态，机会性及致病性微生物可能过度生长并通过溃疡化的口腔黏膜移位至血液，引起血流感染、发热甚至脓毒症。然而，既往研究显示口腔感染灶在强化化疗后很少恶化或与血流感染相关，且不同研究间结局指标差异大，发热很少作为结局指标。因此，本研究旨在评估HCT后植入前期发热情况，并探讨HCT前及移植后最初几周口腔感染灶和炎症与发热之间的关系。

二、研究设计与方法

本研究为前瞻性、多中心、观察性队列研究，纳入2011年至2018年间在五个中心招募的成年患者（≥18岁），计划接受自体或异体HCT。研究中心包括瑞典哥德堡Sahlgrenska大学医院和斯德哥尔摩Karolinska大学医院Huddinge院区、美国夏洛特Atrium Health Carolinas医学中心、荷兰阿姆斯特丹UMC和阿姆斯特丹大学、荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心。加拿大温哥华BC Cancer数据不完整，未纳入本亚分析。最终纳入186例患者。

研究在HCT前1–8周进行全面的口腔检查，包括冠周炎、阻生牙及牙根、可见菌斑百分比、龈下牙石、牙周探诊深度>5 mm的牙数、探诊出血百分比、根尖周病变、龋坏达牙本质或牙髓的牙数、口腔卫生习惯、黏膜状况及口腔症状。HCT后住院期间（植入前期），每周三次床边口腔检查，使用WHO毒性量表和改良口腔黏膜炎评估量表（OMAS）评估口腔黏膜炎。OMAS量表包括红斑评分（0=无，1=轻度，2=重度）和溃疡评分（改良为总面积：0=无，1=总面积<1 cm2，2=总面积1–3 cm2，3=>3 cm2），评估九个口腔部位。每日鼓膜测温记录体温，发热定义为≥38.0°C。由于各中心血培养采集温度阈值不同，发热也定义为≥38.5°C进行分析。因中性粒细胞数据不足，以白细胞计数<0.5×10?/L的持续时间作为中性粒细胞减少的替代指标。统计分析采用SAS 9.4，以发热为因变量，通过简单多变量逻辑回归和全多变量逻辑回归模型分析各变量与发热的关联。

三、研究结果

1. 1.
   人口学特征
   共186例患者纳入分析，中位年龄56.0岁（范围18.0–76.0），55.4%为男性。最常见的恶性肿瘤为多发性骨髓瘤（33.3%）、急性髓系白血病（23.7%）和恶性淋巴瘤（14.0%）。51.1%的患者接受减低强度预处理（RIC）/非清髓性（NMA）方案。
2. 2.
   HCT前口腔状况
   17例（9.3%）患者至少有一颗牙髓暴露，43例（23.2%）有无症状根尖周炎，4例（2.2%）有症状性根尖周炎，11例（6.0%）有部分阻生牙。29例（16.7%）留有>5 mm牙周袋未处理，74例（40.0%）至少有一颗龋坏达牙本质未处理，24例（13.0%）有一个或多个根尖周病变未处理。HCT前进行了36颗牙拔除、6颗牙根管治疗、33颗牙修复、27例（14.5%）部分口内及31例（16.7%）全口龈下刮治。
3. 3.
   HCT后植入前期口腔状况
   38.1%的患者出现溃疡性口腔黏膜炎（WHO评分≥2），43.1%有溃疡性/假膜性病变（OMAS）。溃疡性口腔黏膜炎在移植后第9至11天达到高峰。28例（11.8%）在住院期间发生口腔黏膜感染，其中大部分为真菌感染。
4. 4.
   植入前期发热情况
   69.4%（129例）的患者在HCT后植入前期出现发热（≥38.0°C）。当发热定义为≥38.5°C时，55.9%（104例）出现发热。104例患者按机构方案采集血培养，其中50例（48%）血培养阳性。鉴定出的微生物种类多样，最常见为表皮葡萄球菌（12/50）、大肠埃希菌（5/50）和金黄色葡萄球菌（4/50），12/50为多种微生物混合感染。
5. 5.
   与发热的关联
   HCT前存在的任何口腔病变（>5 mm牙周袋、龋坏达牙本质、牙髓病变或根尖周病变未处理）与发热无显著关联（OR 1.09；CI 0.52–2.28；p=0.8218）。基线变量中年龄（每增加5岁OR 0.84；CI 0.72–0.97；p=0.0218）、研究中心（p=0.004）和预处理方案（全强度预处理/清髓性 vs. RIC/NMA；OR 2.40；CI 1.07–5.39；p=0.0357）与发热显著相关。溃疡性口腔黏膜炎、白细胞减少持续时间、呕吐、腹泻、红斑及口咽疼痛也与发热显著相关。

在全多变量模型中，纳入年龄、研究中心、预处理方案、口腔溃疡面积、白细胞减少持续时间、腹泻和呕吐作为自变量。较大的口腔溃疡面积（≥1 cm2）和更频繁的呕吐与发热显著相关，OR分别为6.36和3.72。白细胞减少持续时间也与发热显著相关，OR为1.09。当发热阈值设为≥38.5°C时，仅口腔溃疡面积仍与发热显著相关，而呕吐、腹泻和白细胞减少持续时间不再显著。

四、讨论与结论

本研究发现发热在HCT后植入前期非常常见，口腔溃疡总面积与发热之间存在显著且相关的关联。HCT前的慢性牙科和口腔状况（如龋坏达牙本质或牙髓、根尖周病变、牙周炎症、牙周袋深度和部分阻生牙）与HCT后发热无关联。植入期间慢性牙科和牙周状况的恶化很少见。

值得注意的是，使用WHO分类未观察到发热与口腔黏膜炎的显著关联，但使用OMAS评分时出现了显著且有意义的关联。这种差异可能源于两种评分系统的根本区别：OMAS评分量化溃疡性病变的大小和范围，提供对病变本身更详细的描述；而WHO分类考虑口腔黏膜炎的功能影响，如患者进食能力。因此，患者可能出现大面积溃疡性病变但不影响经口进食，导致WHO评分低但OMAS评分高。较大溃疡性病变与发热的关联可能通过增强的局部炎症和中性粒细胞减少期间微生物移位风险增加来解释。

本研究中微生物学确认感染的比例为48%，显著高于同类队列中报道的20–25%平均水平。这可能与研究中心的发热监测频率更高和血培养采集更多有关。但数据集未包含非口腔部位（如泌尿道、皮肤或肺部）的临床感染信息，无法确定临床感染的总体比例或比较口外部位与口腔溃疡性黏膜炎相关的感染相对风险。

本研究存在多中心治疗方案和观察实践差异的局限性，各中心发热发生率存在差异，可能归因于治疗方案的差异，如监测策略、抗生素使用或其他支持治疗措施。年龄也与发热显著相关，每增加5岁发热风险降低。

结论：HCT后植入前期发热常见，且与口腔溃疡的程度显著相关。相比之下，HCT前的牙科及口腔状况与HCT后发热无关联，凸显了黏膜损伤在这一阶段发热发作中的特定作用。这一发现支持了"发热性黏膜炎"（febrile mucositis）的概念，即黏膜屏障损伤本身即可驱动发热反应，而不仅仅是传统认为的中性粒细胞减少。研究结果对临床实践具有重要启示：预防和减轻口腔黏膜炎应作为降低HCT后发热风险的关键策略，而HCT前对慢性口腔感染灶的处理可能不需要过于激进，应基于个体化风险评估制定管理方案。