巴瑞替尼治疗重度斑秃应答者4年疗效维持与长达5年安全性：BRAVE-AA1和BRAVE-AA2试验最终结果

《Dermatology and Therapy》：Baricitinib Efficacy Through 4 Years in Responders and Safety up to 5 Years in Adults with Severe Alopecia Areata: Final Results from BRAVE-AA1 and BRAVE-AA2

　　

摘要 引言 长期疗效和安全性数据对于用于治疗重度斑秃（AA）的疗法至关重要，因为该疾病呈慢性病程，应答丧失可能对患者造成毁灭性影响，且安全性特征需要支持长期治疗。巴瑞替尼（Baricitinib）是一种选择性JAK抑制剂，已被批准用于成人重度AA，并正在儿童患者中进行研究。本研究评估了巴瑞替尼在成人重度AA患者中的最终长期疗效和安全性。 方法 疗效评估纳入随机分配至巴瑞替尼4 mg或2 mg治疗、在第52周达到应答（严重程度脱发工具[SALT]评分≤20）并维持相同剂量至第200周的患者（4 mg组，N=133；2 mg组，N=72）。采用改良末次观测值结转（mLOCF）方法报告维持SALT评分≤20的患者比例，以及达到临床医师报告结局指标（ClinRO）眉毛/睫毛（EB/EL）毛发脱落?评分为0或1且较基线改善≥2分的患者比例。安全性以每100患者年风险中的发生率（IR）报告，涵盖All BARI AA组（N=1303）和Extended BARI AA组（N=948），暴露时间至第248周。 结果 在巴瑞替尼4 mg和2 mg组中，第52周应答者分别有115/133例（86.5%）和61/72例（84.7%）在第200周维持SALT评分≤20。EB/EL毛发生长在第52周后持续改善，并维持至第200周。在长达5年的巴瑞替尼暴露期间，严重感染、非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）恶性肿瘤、深静脉血栓/肺栓塞（DVT/PE）和主要不良心血管事件（MACE）的IR相对于背景发生率保持较低水平。无死亡事件发生，不良事件发生率随时间保持稳定。 结论 在该人群中，约85%的应答者在约4年内维持SALT评分≤20，EB/EL持续获益。巴瑞替尼在5年治疗期间的安全性特征保持一致，与此前BRAVE项目研究结果一致。 试验注册号 BRAVE-AA1，ClinicalTrials.gov编号NCT03570749，开始日期2018年9月24日；BRAVE-AA2，ClinicalTrials.gov编号NCT03899259，开始日期2019年7月8日。

论文解读：巴瑞替尼在重度斑秃中的长期疗效维持与安全性——BRAVE-AA1和BRAVE-AA2试验最终结果分析

一、研究背景与目的

斑秃（AA）是一种自身免疫性疾病，以非瘢痕性脱发为主要特征，可累及任何毛发生长部位，常给患者带来严重的情绪和心理社会困扰。重度AA（基线SALT评分≥50）病程呈慢性，不经治疗难以自发缓解，往往需要长期持续的系统性治疗。然而，既往研究表明，停止治疗后患者会丧失治疗应答，这凸显了长期治疗中疗效维持和安全性数据的重要性。巴瑞替尼作为一种口服、选择性、可逆的Janus激酶（JAK）抑制剂，是全球首个获批用于成人重度AA的系统性治疗药物，其在BRAVE-AA1和BRAVE-AA2两项临床试验中已显示出显著疗效。尽管此前已有长达4年的安全性数据发表，但关于应答者在更长时间内疗效维持情况以及长达5年暴露的安全性数据仍属空白。为此，研究人员开展本研究，旨在评估巴瑞替尼在重度AA成人患者中约4年的长期疗效维持情况以及长达5年的安全性特征，为临床长期用药决策提供关键证据。

二、研究设计与方法

本研究整合了BRAVE-AA1（Phase 2/3）和BRAVE-AA2（Phase 3）两项随机、双盲、平行组、安慰剂对照临床试验的数据，两项试验在10个国家的169个中心开展。疗效分析纳入基线随机分配至巴瑞替尼4 mg或2 mg、第52周达到应答（SALT评分≤20）且维持相同剂量至第200周的应答者（4 mg组N=133，2 mg组N=72），采用改良末次观测值结转（mLOCF）方法处理缺失数据。安全性分析涵盖所有接受至少1剂巴瑞替尼的患者，分为Extended BARI AA组（N=948，持续接受相同剂量治疗）和All BARI AA组（N=1303，接受任何剂量巴瑞替尼），暴露时间至第248周（墨西哥和阿根廷因研究增补方案延长至248周，其余国家至200周），安全性指标以每100患者年风险中的发生率（IR）表示。研究还纳入了中国最大化扩展入组增补方案中新增的9例患者。

三、研究结果

（一）应答者疗效维持情况

在长期疗效人群中，巴瑞替尼4 mg组和2 mg组分别有86.5%（115/133）和84.7%（61/72）的应答者在第200周维持SALT评分≤20。更深度的应答（SALT评分≤10）在4 mg组从第52周的74.4%维持至第200周的75.9%，在2 mg组从68.1%略增至72.2%。从第52周至第200周，4 mg组和2 mg组的平均SALT评分变化分别为+2.2分和+2.6分，表明头皮毛发生长的维持情况随时间保持稳定。值得注意的是，丧失应答的患者中，4 mg组66.7%和2 mg组63.6%在基线时患有极重度AA（SALT评分≥95），远高于维持应答者的相应比例（33.9%和26.2%）。

（二）眉毛和睫毛毛发生长

眉毛（EB）和睫毛（EL）的完全覆盖或最小间隙比例在第52周后持续增加并维持至第200周。4 mg组EB比例从70.2%增至84.5%，EL从71.4%增至78.6%；2 mg组EB从54.8%增至69.0%，EL从55.9%增至82.4%。患者报告结局（PRO）指标也显示出与临床医师评估一致的增长趋势。

（三）安全性分析

在Extended BARI AA组中，4 mg组449例（IR=116.5）和2 mg组274例（IR=132.1）报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE），All BARI AA组中1035例（IR=105.0）报告TEAE，大多数为轻中度。严重不良事件（SAE）在4 mg组34例（IR=2.8）、2 mg组12例（IR=2.1）、All BARI AA组77例（IR=2.5），多为感染或外伤性骨折。在长达5年的暴露中，All BARI AA组特殊关注不良事件（AESI）的IR分别为：严重感染17例（IR=0.5）、非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）4例（IR=0.1）、其他恶性肿瘤7例（IR=0.2）、深静脉血栓/肺栓塞（DVT/PE）2例（IR=0.06）、主要不良心血管事件（MACE）1例（IR<0.1），各AESI的IR随时间保持稳定。自上次报告以来，新增1例严重感染（慢性鼻炎加重）和1例NMSC（72岁患者出现3次鳞状细胞癌事件，均经手术切除后缓解），无新增MACE、DVT/PE或其他恶性肿瘤病例，无死亡事件报告。实验室指标变化与此前报告一致。

四、讨论与结论

本研究是目前规模最大、随访时间最长的重度AA持续治疗研究报告。约85%的第52周应答者在持续治疗至第200周时维持临床应答，部分患者还观察到更深度的应答改善。EB/EL毛发生长在第52周后持续改善至约80%至85%，提示长期治疗可进一步最大化不同毛发生长部位的获益。安全性方面，TEAE和SAE的IR与此前报告相当，AESI的IR与背景人群发生率相似或更低，无死亡事件，安全性特征在5年治疗期间保持一致。本研究的局限性在于缺乏安慰剂对照（因方案规定安慰剂组非应答者第36周后转为巴瑞替尼治疗），以及仅评估了第52周应答者的疗效维持情况。研究人员认为，这些数据支持巴瑞替尼在重度AA长期治疗中具有积极的获益-风险特征，这也是迄今为止JAK抑制剂治疗重度AA最长期的疗效维持数据。