阿普司特（Apremilast）在皮损局限型银屑病包括高影响部位受累患者中的疗效：六项临床试验的汇总分析

《Dermatology and Therapy》：Efficacy of Apremilast in Patients with Psoriasis with Limited Skin Involvement, Including High-Impact Site Involvement: A Pooled Analysis of Six Trials

　　

摘要 引言：斑块型银屑病（plaque psoriasis）即使在皮损局限的患者中，尤其是存在高影响部位（high-impact site, HIS）受累时，仍与生活质量（quality of life, QOL）下降相关。阿普司特（apremilast）在斑块型银屑病患者中的疗效已在3期和4期临床试验中得到证实。在此，研究人员评估了阿普司特在六项临床试验中针对低受累体表面积（body surface area, BSA）的银屑病患者（包括HIS受累患者）的疗效。 方法：数据汇总自五项随机、双盲、安慰剂对照试验（患者随机接受阿普司特或安慰剂治疗至第16周，随后开放标签使用阿普司特）以及一项单臂、开放标签的阿普司特治疗斑块型银屑病试验。本项事后汇总分析（post hoc pooled analysis）中的患者为皮损局限受累（BSA为3–10%），其中许多患者存在头皮、生殖器区域和/或指甲的HIS受累。第16周和第32周的评估包括BSA、银屑病面积和严重程度指数（Psoriasis Area and Severity Index, PASI）、静态医师总体评估（static Physician’s Global Assessment, sPGA）、皮肤病生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）以及HIS特异性测量。二元终点（binary endpoints）的缺失数据采用无应答者填补法（nonresponder imputation），连续终点采用重复测量混合效应模型（mixed-effects model for repeated measures）进行分析。 结果：在本分析纳入的1152例患者中（平均BSA为6.3%；PASI为6.8），接受阿司普特治疗的患者（n = 671）与接受安慰剂的患者（n = 481）相比，在第16周时皮肤清除率和生活质量均有显著更大幅度的改善（所有评估终点，p < 0.0001），且改善通常维持至第32周。阿司普特在第16周时对头皮、生殖器和/或指甲银屑病患者也产生了临床显著的改善（所有受影响患者的评估终点，p < 0.01），且应答通常维持至第32周。 结论：在皮损局限受累（包括HIS受累）的银屑病患者汇总人群中，阿司普特在第16周改善了皮肤清除率和生活质量，且应答通常维持至第32周。 本文提供图形摘要。 试验注册：ClinicalTrials.gov标识符——NCT03721172、NCT03777436、NCT03123471、NCT03774875、NCT02425826和NCT03930186。

阿普司特在皮损局限型银屑病及高影响部位受累患者中的疗效：基于六项临床试验的汇总分析解读

一、研究背景与目的

斑块型银屑病是一种慢性、全身性炎症性疾病，累及皮肤并可显著降低患者的生活质量。既往观点认为，皮损范围与疾病严重程度直接相关，但越来越多的证据表明，即使在皮损受累范围有限的患者中，疾病同样可对生活质量造成严重负面影响，尤其是当高影响部位（HIS）如头皮、生殖器区域、指甲、掌跖区域及可见部位受累时。一项来自美国国家银屑病基金会的调查显示，84.4%的受访者报告存在HIS受累。2020年国际银屑病委员会（IPC）治疗指南推荐，对于存在HIS受累的患者，无论受累BSA大小，均应考虑系统性治疗以实现充分的疾病控制。然而，真实世界研究显示，大多数BSA为3–10%的患者存在一个（34.8%）或两个及以上（45.9%）HIS受累，但其中45.6%的患者仅接受局部治疗。这表明临床上对这一患者群体存在治疗不足的问题，也凸显了评估系统性治疗药物在该人群中疗效的必要性。

阿普司特是一种口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，已在多项3期和4期临床试验中显示出对斑块型银屑病及皮损局限受累（包括头皮、生殖器和/或指甲HIS受累）患者的疗效。然而，针对BSA为3–10%这一特定患者群体的汇总疗效数据尚不充分。因此，本研究旨在通过汇总六项临床试验的数据，系统评估阿普司特在皮损局限受累（BSA 3–10%）银屑病患者中的疗效，特别是对HIS受累患者的疗效。

二、研究设计与方法

本研究为一项事后汇总分析，数据来源于六项临床试验：五项随机、双盲、安慰剂对照试验（ADVANCE [NCT03721172]、DISCREET [NCT03777436]、STYLE [NCT03123471]、EMBRACE [NCT03774875]和UNVEIL [NCT02425826]）以及一项单臂、开放标签试验（PROMINENT [NCT03930186]）。前五项试验中，患者随机接受阿普司特30 mg每日两次（BID）或安慰剂治疗16周，随后开放标签接受阿普司特治疗至第32周（ADVANCE、DISCREET和STYLE）或第52周（EMBRACE和UNVEIL）；PROMINENT试验中患者全程接受阿普司特30 mg BID治疗至第32周。纳入分析的患者基线BSA为3–10%，其中部分患者存在头皮、生殖器区域和/或指甲的HIS受累。

主要评估终点包括：达到BSA ≤ 1%、BSA ≤ 3%、BSA较基线降低≥75%（BSA-75）、PASI评分<3、sPGA 0/1、DLQI应答（较基线改善≥4分）以及DLQI 0/1。HIS特异性终点包括：基线头皮医师总体评估（ScPGA）≥2的患者达到ScPGA 0/1、基线生殖器sPGA（sPGA-G）≥2的患者达到sPGA-G 0/1，以及基线指甲银屑病严重程度指数（NAPSI）>0的患者NAPSI评分较基线的百分比变化。二元终点的缺失数据采用无应答者填补法处理；NAPSI百分比变化采用重复测量混合效应模型分析；其余终点采用Cochran–Mantel–Haenszel权重计算各试验分层的治疗差异加权平均值。

三、研究结果

1. 基线人口学与疾病特征

共有1152例基线BSA为3–10%的患者纳入分析，其中671例接受阿普司特治疗，481例接受安慰剂。汇总人群中，62.5%（n = 720）基线ScPGA ≥ 2，22.4%（n = 258）基线sPGA-G ≥ 2，32.6%（n = 375）基线NAPSI > 0。两治疗组基线特征总体相似，平均BSA分别为6.3%（阿普司特组）和6.2%（安慰剂组），平均PASI分别为6.9和6.8。值得注意的是，尽管所有患者BSA均在3–10%范围内，部分患者仍被sPGA、ScPGA或sPGA-G评分归类为重度疾病。

2. 总体皮肤清除率

在第16周，阿普司特组在所有皮肤清除终点上均显著优于安慰剂组（所有终点p < 0.0001）。调整后治疗差异（95% CI）分别为：BSA ≤ 1%，15.4（11.4, 19.4）；BSA ≤ 3%，25.1（19.7, 30.6）；BSA-75，15.4（11.3, 19.6）；PASI < 3，23.0（17.0, 28.9）；sPGA 0/1，17.9（13.2, 22.5）。这些改善在第32周时通常得以维持。

3. HIS特异性疗效

在基线存在头皮受累的患者中，阿普司特组达到ScPGA 0/1的患者比例显著高于安慰剂组（调整后治疗差异[95% CI]，22.5 [15.5, 29.6]；p < 0.0001）。在基线存在生殖器区域受累的患者中，阿普司特组sPGA-G 0/1应答显著改善（调整后治疗差异[95% CI]，20.3 [9.2, 31.4]；p < 0.001）。在基线存在指甲受累的患者中，阿普司特组NAPSI改善显著优于安慰剂组（调整后治疗差异[95% CI]，?24.3 [?37.2, ?11.4]；p < 0.001）。各HIS亚组的应答在第32周通常得以维持。

4. 生活质量改善

在总体人群中，第16周时阿普司特组DLQI应答率为51.4%，安慰剂组为29.5%；DLQI 0/1达标率分别为25.8%和8.1%（p < 0.0001）。在HIS受累亚组中，阿普司特组DLQI应答率同样显著高于安慰剂组（头皮，51.7%对26.4%；生殖器区域，56.0%对30.8%；指甲，52.9%对21.9%；p < 0.01）。DLQI 0/1达标率在阿普司特组亦显著更高（头皮，25.1%对7.3%；生殖器区域，16.3%对6.8%；指甲，25.6%对3.6%；p < 0.01）。DLQI改善在第32周通常得以维持。

四、讨论与结论

本汇总分析显示，阿普司特在皮损局限受累（BSA 3–10%）的斑块型银屑病患者中，于第16周显著改善了皮肤清除率和生活质量，且应答通常维持至第32周。值得注意的是，尽管所有患者BSA仅为3–10%，总体人群及各HIS亚组的平均基线DLQI评分（总体11.6；头皮11.5；生殖器区域14.7；指甲12.4）均达到“非常大影响”级别（DLQI 11–20分），这与UPLIFT调查及CorEvitas银屑病登记研究的结果一致，进一步证实了HIS受累对生活质量的显著负面影响，也支持IPC指南关于HIS受累患者应考虑系统性治疗的推荐。

本分析存在一定局限性：尽管汇总数据增大了样本量，但各试验在设计、背景治疗和入组标准上的差异可能引入异质性；纳入一项开放标签试验可能引入偏倚；DLQI并非银屑病或HIS特异性量表；结果可能无法推广至其他HIS（如面部、掌跖区域）受累患者，尽管EMBRACE试验的探索性结果提示阿普司特可能对此类患者同样有效；此外，本分析为事后分析，结果应视为探索性。

研究结论为：来自六项临床试验的1152例患者汇总数据表明，阿普司特改善了皮损局限受累（包括HIS受累）斑块型银屑病患者的皮肤清除率和生活质量。这些数据提示，阿普司特可能是这一特定银屑病患者亚群的一种系统性治疗选择。