Tralokinumab对比Dupilumab治疗中重度手部受累特应性皮炎：锚定匹配调整间接比较

《Dermatology and Therapy》：Tralokinumab Versus Dupilumab for the Treatment of Atopic Dermatitis with Moderate-to-Severe Hand Involvement: A Matching-Adjusted Indirect Comparison

　　

引言：Tralokinumab与Dupilumab均在双盲3期试验中显示对中重度手部受累特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）具有疗效。由于尚无Tralokinumab与Dupilumab的头对头研究，研究人员开展了一项锚定匹配调整间接比较（matching-adjusted indirect comparison, MAIC）。方法：在ADHAND试验中，中重度手部受累AD成人患者被随机分配至Tralokinumab 300 mg或安慰剂，每2周一次，共16周。在LIBERTY-AD-HAFT试验中，中重度手部和/或足部受累AD成人及青少年（≥12岁）被随机分配至Dupilumab 300 mg或安慰剂，每2周一次，共16周。研究人员使用ADHAND个体患者数据开展锚定MAIC，并按LIBERTY-AD-HAFT汇总数据中的年龄、性别、种族及基线手部湿疹严重指数（Hand Eczema Severity Index, HECSI）评分进行加权匹配，以安慰剂为共同锚点。第16周比较的终点包括研究者整体评估（Investigator’s Global Assessment, IGA）评分为0/1、HECSI-75和HECSI-90的患者比例，HECSI降低百分比，以及工作效率和活动指数（Work Productivity and Activity Index, WPAI）常规活动损害域降低百分比。还比较了瘙痒和疼痛降低及瘙痒改善≥4分的患者比例。结果：LIBERTY-AD-HAFT纳入133例患者（Dupilumab，n=67；安慰剂，n=66），ADHAND纳入235例患者（Tralokinumab，n=156；安慰剂，n=79）。匹配后有效样本量为99（Tralokinumab，n=76；安慰剂，n=23）。锚定点校正后的相对治疗差异在达到HECSI-90的患者比例（17.5% [95% CI 0.8, 34.2]；p=0.040）和常规活动损害百分比降低（16.0% [95% CI 4.8, 27.1]；p=0.005）方面显著利于Tralokinumab而非Dupilumab。其他终点的相对差异利于Tralokinumab而非Dupilumab，但治疗间无显著差异。结论：在这项锚定MAIC中，Tralokinumab与较Dupilumab更高的安慰剂校正应答相关，达到HECSI-90的比例更高，并且进行常规日常活动的能力改善显著大于Dupilumab。其他终点在数值上支持Tralokinumab。本文提供图形摘要和视频摘要。临床试验注册：NCT05958407，NCT04417894。视频摘要（MP4 112997 KB）。

论文解读

研究背景与问题：特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种慢性炎症性皮肤病，以皮肤干燥、复发性湿疹样皮损和剧烈瘙痒为特征，与显著疾病负担和生活质量受损相关。约45–60%的AD患者存在手部受累。手部具有可见性和功能用途，暴露于多种诱因的机会增加，因此手部AD对患者生活质量的影响常大于其他较隐蔽部位，且治疗往往更困难。白细胞介素（interleukin, IL）-13被确认为AD患者皮肤炎症、微生物组失调和皮肤屏障完整性的关键驱动因子，是重要治疗靶点。靶向IL-4/IL-13通路的生物制剂包括Dupilumab、Tralokinumab和Lebrikizumab，已获批用于中重度AD。Tralokinumab是一种以高亲和力特异性结合IL-13的单克隆抗体，阻止IL-13与受体相互作用及下游信号。3期ADHAND试验显示，对中重度手部受累且适合系统治疗的AD患者，Tralokinumab治疗16周有效且耐受良好。Dupilumab通过抑制IL-4受体α亚单位靶向IL-4/IL-13通路及下游炎症反应；3期LIBERTY-AD-HAFT试验显示，在中重度手部和/或足部皮炎的成人和青少年中，Dupilumab改善16周手部AD体征和症状。问题在于尚无Tralokinumab与Dupilumab的头对头研究。因此，研究人员基于这两项试验开展锚定匹配调整间接比较（matching-adjusted indirect comparison, MAIC）。MAIC利用一种治疗试验的个体患者数据匹配另一种治疗试验的汇总数据，可部分克服仅用汇总数据的局限；锚定比较以安慰剂为共同比较臂，比非锚定比较更稳健，可更好减轻试验间差异所致偏倚。研究目的是比较Tralokinumab与Dupilumab治疗中重度手部受累AD患者16周的疗效。

关键技术方法：研究采用锚定MAIC，数据来源为ADHAND（NCT05958407）个体患者数据和LIBERTY-AD-HAFT（NCT04417894）已发表汇总数据；以安慰剂为共同锚点。ADHAND个体数据按LIBERTY-AD-HAFT汇总数据的年龄、性别、种族和基线手部湿疹严重指数（Hand Eczema Severity Index, HECSI）评分加权匹配。第16周比较研究者整体评估（Investigator’s Global Assessment, IGA）0/1、HECSI-75、HECSI-90、HECSI降低百分比、工作效率和活动指数（Work Productivity and Activity Index, WPAI）常规活动损害域，以及瘙痒和疼痛降低、瘙痒改善≥4分比例。二分类终点采用非应答者插补（non-responder imputation, NRI）；连续终点中因救援治疗、不良事件或缺乏疗效缺失者采用最差观测值结转（worst observation carried forward, WOCF），其他原因缺失采用马尔可夫链蒙特卡洛（Markov chain Monte Carlo, MCMC）插补；SAS 9.4分析。样本队列来源：ADHAND 235例，LIBERTY-AD-HAFT 133例。

研究结果：基线特征方面，LIBERTY-AD-HAFT纳入133例患者（Dupilumab，n=67；安慰剂，n=66），ADHAND纳入235例（Tralokinumab，n=156；安慰剂，n=79）。匹配后ADHAND有效样本量为99（Tralokinumab，n=76；安慰剂，n=23）。匹配后活跃治疗臂中女性占67.2%，White占79.1%，平均年龄36岁，基线平均HECSI评分46；年龄、性别、种族和基线HECSI在ADHAND加权人群与LIBERTY-AD-HAFT人群间对齐。疗效结果：第16周，Tralokinumab在两个试验中相对于Dupilumab在多个疗效终点改善更大；安慰剂应答率差异可能反映研究人群和试验实施差异。采用共同安慰剂锚点后，锚定校正相对治疗差异显著利于Tralokinumab的终点为HECSI-90达标比例（17.5%；95% CI 0.8, 34.2；p=0.040）和常规活动损害百分比降低（16.0%；95% CI 4.8, 27.1；p=0.005）。所有其他治疗差异数值上利于Tralokinumab，但未达统计学显著，包括IGA 0/1、HECSI-75、HECSI降低百分比、瘙痒和疼痛变化、瘙痒改善≥4分比例。

讨论部分：研究人员认为，在这项锚定MAIC中，Tralokinumab在第16周与较Dupilumab更高的安慰剂校正HECSI-90应答相关。随着靶向和更有效治疗出现，HECSI-90已成为更可行的高治疗目标，代表更深应答；对于手部等可见部位，完全或几乎完全清除可能更有意义。HECSI-75和HECSI降低百分比也利于Tralokinumab，但差异无统计学意义。WPAI常规活动损害域百分比降低显著利于Tralokinumab，提示非工作日常活动能力改善更大；鉴于手部湿疹对AD患者身体、社交和休闲活动及生活质量影响较大，该结果可能重要。疼痛和瘙痒改善在两种治疗间相似，但疼痛降低、瘙痒降低百分比和≥4分瘙痒改善比例均数值上利于Tralokinumab。研究人员指出，研究设计和人群未解释差异可能至少部分导致Tralokinumab相对Dupilumab更大的治疗效应，但不能排除两者作用机制差异。讨论提及免疫漂移（immune drift）现象可能与抗IL-4/IL-13单克隆抗体治疗手部AD反应有关；免疫漂移更常与Dupilumab相关头颈皮炎有关，被认为与IL-4阻断驱动向Th₁/Th₁₇偏倚免疫反应及对Malassezia spp.反应有关；也有Dupilumab治疗AD患者手部病变矛盾加重和新发报道，推测向Th₁/Th₁₇偏倚可能暴露接触过敏倾向；其对IL-4/IL-13单抗治疗手部AD总体反应的影响尚未完全阐明。研究人员强调，头对头随机对照试验是金标准，但MAIC是无可直接比较时广泛接受的方法；解释结果需考虑ADHAND与LIBERTY-AD-HAFT在研究设计和患者人群上的差异。锚定MAIC和关键基线匹配可调整可量化差异，但影响治疗反应并可能偏倚间接比较的设计和人群差异仍存在。例如，即使匹配后，LIBERTY-AD-HAFT安慰剂患者疾病严重程度改善似乎大于ADHAND；原因不明，可能反映未调整的研究差异，如LIBERTY-AD-HAFT从第2周起允许救援药物而不中断试验治疗，ADHAND仅从第8周起。其他差异包括：LIBERTY-AD-HAFT纳入足部皮炎，仅4例仅足部受累；包含青少年，占试验人群20%；ADHAND患者基线HECSI显示疾病更严重；两试验斑贴试验使用不同；IGA-AHE与HF-IGA对“几乎清除”定义略有差异，ADHAND要求无水肿，LIBERTY-AD-HAFT允许几乎不可察觉水肿；局部药物基线前洗脱期不同（ADHAND 7天，LIBERTY-AD-HAFT 2周）；该MAIC未比较安全性和耐受性，而两种治疗在各自临床试验中均耐受良好且无显著安全担忧。

结论译文：在这项锚定MAIC中，Tralokinumab与较Dupilumab更高的安慰剂校正应答相关，第16周达到HECSI-90的比例高于Dupilumab。接受Tralokinumab治疗的患者进行常规日常活动的能力改善也显著大于Dupilumab。所有其他比较终点（HECSI-75、HECSI降低百分比、瘙痒降低、瘙痒改善≥4分和疼痛降低）的治疗间差异无统计学意义，但均在数值上利于Tralokinumab。