利特昔替尼治疗斑秃青少年患者的临床应答模式——ALLEGRO长期开放标签Ⅲ期研究的滚入患者分析

《Dermatology and Therapy》：Patterns of Clinical Response in Rollover Adolescent Patients with Alopecia Areata Treated with Ritlecitinib in the Ongoing Long-Term, Open-Label, Phase 3 ALLEGRO-LT Study

　　

摘要 引言：利特昔替尼（Ritlecitinib）是一种JAK3/TEC家族激酶抑制剂，在ALLEGRO 2b/3期研究中已证实对斑秃（AA）青少年患者有效。本研究评估了从ALLEGRO-2b/3滚入开放标签Ⅲ期ALLEGRO-LT研究的青少年患者的长期脱发严重程度工具（SALT）评分应答模式。 方法：本项事后分析纳入年龄12–17岁、头皮脱发≥50%且接受利特昔替尼50 mg每日一次（伴或不伴4周200 mg负荷剂量）治疗的AA青少年患者。研究人员根据从基线至第24个月的个体SALT评分轨迹，将患者分为早期应答者（第24周、第12个月和第24个月SALT评分均≤20）、中期应答者（第12个月和第24个月SALT评分≤20）、晚期应答者（仅第24个月SALT评分≤20）、部分应答者（维持30%改善）、复发者（曾达到但未维持30%改善）以及真正无应答者（从未达到30%改善）。研究人员根据SALT评分≤20的应答状态评估基线疾病特征。 结果：在57例青少年患者中，42.1%在第24个月时达到SALT评分≤20的应答（早期应答者17.5%，中期应答者17.5%，晚期应答者7.0%）。其余57.9%未达到SALT评分≤20的应答，其中部分应答者占15.8%，复发者占21.1%，真正无应答者占21.1%。与无应答者相比，SALT评分≤20的应答者AA发作持续时间更短，全秃/普秃发生率更低，且女性比例更高。 结论：在接受利特昔替尼治疗的青少年患者中，较大比例在24个月治疗期间呈现出早期、中期或晚期的SALT评分≤20应答模式。应答者（SALT评分≤20）在基线时头皮脱发范围较小、AA发作持续时间较短，且女性比例高于无应答者（SALT评分>20）。 本文附有信息图表。 临床试验注册号：NCT03732807 和 NCT04006457。

论文解读：利特昔替尼治疗斑秃青少年患者的长期临床应答模式分析

一、研究背景与目的

斑秃（Alopecia Areata, AA）是一种自身免疫性疾病，以头皮出现斑片状或完全性非瘢痕性脱发为特征，全球患病率约为0.58%–2%。流行病学研究显示，31%–48%的患者在20岁前发病。AA对患者生活质量产生负面影响，青少年群体尤其容易因脱发遭受污名化和心理社会冲击。利特昔替尼（Ritlecitinib）是一种口服、选择性Janus激酶3（JAK3）与肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶（TEC）家族激酶双重抑制剂，是目前美国唯一获批用于成人和青少年重度AA的系统性治疗药物。在关键的随机双盲ALLEGRO 2b/3期研究中，利特昔替尼在成人和青少年AA患者中展现出48周的疗效与安全性。然而，关于AA患者（包括青少年）治疗应答总体时间模式的资料十分有限。尽管此前已有针对利特昔替尼临床应答模式的研究发表，但这些分析并未专门考察青少年群体的应答模式。鉴于青少年在关键发育期可能经历独特的心理社会挑战，且其生理和免疫反应可能因发育阶段而异，因此有必要进行专门的青少年患者分析。本研究旨在通过评估ALLEGRO-2b/3研究并延续进入ALLEGRO-LT研究的青少年AA患者的个体SALT评分轨迹，描述其长达24个月的长期应答模式及相关的人口统计学和基线疾病特征。

二、关键技术方法

本研究是一项事后亚组分析，数据来源于随机双盲安慰剂对照的ALLEGRO-2b/3研究及其后续进行的长期开放标签Ⅲ期ALLEGRO-LT研究。分析纳入年龄12–17岁、患有AA且头皮脱发≥50%（SALT≥50，包括全秃[AT]和普秃[AU]）、当前脱发发作病程≤10年、在ALLEGRO-2b/3中接受利特昔替尼50 mg每日一次（QD）（伴或不伴4周200 mg QD负荷剂量）治疗后滚入ALLEGRO-LT（继续接受利特昔替尼50 mg QD）的青少年患者。研究人员将200/50 mg（含初始负荷剂量）和50 mg（不含负荷剂量）两个治疗组合并进行分析。数据截止日期为2022年12月9日。研究人员根据从基线至第24个月的个体SALT评分轨迹，将患者归入六种互斥的应答模式类别：早期应答者（第24周、第12个月和第24个月SALT评分均≤20）、中期应答者（第12个月和第24个月SALT评分≤20）、晚期应答者（仅第24个月SALT评分≤20）、部分应答者（维持30%改善）、复发者（曾达到但未维持30%改善）以及真正无应答者（从未达到30%改善）。

三、研究结果

患者特征：在ALLEGRO-2b/3试验的105例青少年患者中，57例接受了利特昔替尼50 mg并被纳入分析（30例接受含负荷剂量方案，27例不含负荷剂量）。平均（标准差[SD]）年龄为14.8（1.6）岁，43.9%为女性。基线时，24例（42.1%）青少年患有AT或AU，44例（77.2%）眉毛评估评分异常，39例（68.4%）睫毛评估评分异常。

临床应答模式：在57例青少年患者中，24例（42.1%）在第24个月时达到SALT评分≤20的应答（含负荷剂量组11例[36.7%]，不含负荷剂量组13例[48.1%]）。总体而言，10例（17.5%）为早期应答者，10例（17.5%）为中期应答者，4例（7.0%）为晚期应答者。33例（57.9%）未能在第24个月达到SALT评分≤20的应答，其中9例（15.8%）为部分应答者，12例（21.1%）为复发者，12例（21.1%）为真正无应答者。14例青少年因未能满足疗效续用标准而从ALLEGRO-LT研究中退出（4例部分应答者、6例复发者和4例真正无应答者）。青少年患者的SALT评分个体轨迹与接受相同治疗的成人患者观察到的轨迹一致。

基线特征与应答状态的关系：与无应答者（SALT评分>20）相比，SALT评分≤20的应答者中女性比例更高（14例[58.3%] vs 11例[33.3%]），患有AT/AU的比例更低（7例[29.2%] vs 17例[51.5%]）。此外，应答者的中位AA发作持续时间更短（0.9年 vs 3.2年），中位AA病程也更短（4.0年 vs 6.3年）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，超过40%接受利特昔替尼治疗的青少年被归类为早期、中期或晚期SALT≤20应答模式，多数患者在治疗第一年内实现应答。青少年中各应答模式的比例与总体（成人和青少年）人群一致。值得注意的是，7.0%的青少年在治疗超过1年后才实现应答（“晚期应答者”），表明部分青少年可能需要延长治疗时间。与无应答者相比，实现SALT评分≤20应答的青少年在基线时头皮脱发范围较小、发作持续时间较短，且AT/AU比例较低。无应答者的发作持续时间更长、治疗启动时脱发更广泛，提示发作持续时间长和脱发更严重的青少年对治疗的反应可能较差，强调了在病程早期启动治疗以获得最佳结局的重要性。这些结果与总体人群的结果一致。讨论也指出了局限性，包括样本量小、由于青少年人数少而合并了两个剂量组进行分析、以及研究中对青少年应用的疗效续用标准可能导致未能捕捉到所有可能的晚期应答者。

研究结论：在接受利特昔替尼50 mg（伴或不伴200 mg负荷剂量）治疗的青少年患者中，较大比例在24个月治疗期间呈现出早期、中期或晚期的SALT评分≤20应答模式，并且多数患者在治疗第一年内产生应答。青少年SALT评分≤20应答者的基线疾病特征与先前报道的总体人群一致，即应答者的基线SALT评分更低、发作持续时间更短、AT/AU比例更低。这些分析强调，在非常严重的脱发发生之前以及在脱发发作的早期阶段启动利特昔替尼治疗，可能会增加青少年头发再生的机会。由于ALLEGRO-LT研究仍在进行中，未来的分析和更多数据将提供关于利特昔替尼在青少年中长期疗效和安全性的进一步信息。