阿达木单抗治疗化脓性汗腺炎持续缓解的“机会之窗”与预测因素：一项540例患者队列研究

《Dermatology and Therapy》：Window of Opportunity and Predictors of Sustained Remission in Patients with Hidradenitis Suppurativa Treated with Adalimumab: A 540-Patient Cohort Study

　　

： 化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa, HS）是一种慢性炎症性皮肤病。预测生物治疗“长期无病缓解”的反应，对于识别疾病修饰的“机会之窗”至关重要。 方法：研究人员开展了一项回顾性多中心队列研究（2015–2023），纳入540例接受阿达木单抗（adalimumab, ADA）治疗的HS患者。ADA超应答（ADA-SR；ADA超应答者）被定义为持续完全缓解（结节、脓肿及炎症性或引流性隧道均消失）≥ 12个月，并最终导致停药。研究人员采用多变量Cox回归分析预测因素，并通过最大化选择对数秩统计量（maximally selected log-rank statistics）事后推导具有临床可解释性的阈值。 结果：在540例患者中，19例（3.5%）被确认为ADA-SR。总体ADA药物存活时间中位数[四分位距（IQR）]为56.2（51.15–80.25）个月，而ADA-SR患者停药的中位时间为18.6（IQR 23.3–41）个月。停药后，19例ADA-SR患者中有6例（31.6%）在随访期间出现复发；仅1例需要重新引入生物治疗。ADA-SR患者表现出独特的临床、人口统计学及治疗特征。持续缓解的独立预测因素包括较低的体重指数（BMI < 29 kg/m2）、从疾病发病到生物制剂启动的较短时间（3年内）以及较低的基线隧道负担（< 3个隧道）。 结论：较低的BMI、早期生物干预及有限的基线隧道负担是实现停药后持续缓解的关键预测因素，支持HS中存在有限的机会之窗。本文附有图形摘要。

论文解读文章：

一、研究背景与目的

化脓性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa, HS）是一种慢性、疼痛性、自身炎症性皮肤病，主要累及顶泌腺分布区域，患病率约为1%，通常在青春期后发病，造成显著的发病率和生活质量损害。HS的发病机制涉及遗传易感性、微生物组改变、免疫失调、激素影响、肥胖、吸烟及皮肤闭塞等多重因素，这些因素导致疾病表型变异性和治疗反应的异质性。临床管理因诊断延迟（3–10年）、误诊以及非皮肤科医生认知不足而进一步复杂化。尽管有效的靶向治疗已可用，但晚期疾病的管理仍然复杂，常需多学科综合治疗。

生物制剂已成为中重度HS的有效治疗选择，阿达木单抗（adalimumab, ADA）是首个获批用于中重度HS的生物制剂，已显示出显著的临床疗效。然而，并非所有患者均能获得主要应答，部分患者出现继发性疗效丧失，限制了其长期有效性。值得注意的是，ADA联合手术相比ADA单药治疗在中重度HS患者中显示出更好的结局。

近年来，学界日益关注HS早期干预的潜在获益，提示存在启动生物治疗以实现最佳炎症控制和防止疾病进展的关键时期。然而，基于具体临床特征来定义这一治疗窗口仍具挑战性。既往虽有初步探索，但该领域的可靠证据仍然有限。本研究在同一患者队列中，旨在识别能够实现完全缓解并停用ADA的阳性预测因素，将关注点从治疗失败相关因素转向超应答相关因素，以更好地在临床上定义HS的“机会之窗”并为靶向治疗策略提供依据。

二、研究设计与方法

这是一项回顾性、观察性、多中心研究，在真实世界条件下开展，纳入2015年5月1日至2023年12月31日期间接受ADA治疗的中重度HS连续患者。研究方案经Parc Taulí医院伦理委员会批准（方案编号2022/5109），因数据来自常规诊疗记录的回顾性收集而豁免知情同意。研究符合良好临床实践标准、国际协调会议指令及《赫尔辛基宣言》伦理原则。

纳入标准为年龄≥18岁、诊断为中重度HS（Hurley II–III期和/或基线IHS4评分≥4）、按说明书启动ADA治疗的成人患者。主要研究终点为描述在8年随访期间因完全缓解而停用ADA的患者的临床、人口统计学、治疗特征及演变过程。持续完全缓解定义为在ADA积极治疗期间，经全面体格检查及可行时超声影像验证，炎症性HS皮损（结节、脓肿、炎症性或引流性隧道）完全消失，且持续至少12个连续月。

研究将总体样本分为三组：ADA超应答组（ADA-SR，n=19），定义为达到至少12个月持续完全缓解并导致停药的患者；ADA无应答组（ADA-NR，n=121），定义为因原发性或继发性无应答而停用ADA的患者；ADA非超应答组（ADA-NSR，n=521），定义为所有未达到ADA-SR标准的患者，包括整个随访期间继续ADA但未达到持续完全缓解者（“中间组”）以及因原发或继发无应答而停药者（ADA-NR）。主要分析比较ADA-SR与合并的ADA-NSR组；次要分析比较ADA-SR与ADA-NR组。

统计方法包括：连续变量以均数（标准差）或中位数（IQR）表示，分类变量以数量和百分比表示；组间比较采用Pearson卡方检验、Fisher精确检验、独立t检验或非参数检验（Mann–Whitney U检验、Wilcoxon符号秩检验）；药物存活采用Kaplan–Meier生存曲线评估，亚组比较采用分层对数秩检验；潜在预测因素采用单变量和多变量Cox比例风险回归分析；为控制多重比较的I型错误，对>2类别的变量采用Bonferroni校正（显著性阈值alpha=0.0167）；连续预测因素的阈值采用最大化选择对数秩统计量事后推导。统计分析使用IBM-SPSS v.29软件，显著性水平设为5%（双侧）。

三、研究结果

（一）基线人口统计学与临床特征

共评估540例接受ADA治疗的患者，其中19例（3.5%）实现HS完全缓解并被归类为ADA-SR，521例被归类为ADA-NSR。与ADA-NSR组相比，ADA-SR患者在基线时表现出：较低的体重指数（BMI）[26.5（2.9）vs. 29.7（6.4）kg/m²，p=0.005]；从疾病发病到首次生物治疗的时间更短[3.2（2.9）vs. 16.2（15.7）年，p=0.00003]；疾病进展速度更慢（皮损/年）[1.3（1.9）vs. 2.9（4.2），p=0.0358]；LC2（滤泡型）表型–簇1内型患病率更低[1（5.2%）vs. 93（18.2%），p=0.0185]；炎症性或引流性隧道数量更少[2.1（1.6）vs. 2.9（2.4），p=0.029]；Hurley II期患者比例更高[12（63.1%）vs. 217（42.7%），p=0.0260]；Hurley III期患者比例更低[6（31.5%）vs. 278（54.7%），p=0.0090]。ADA-SR组基线IHS4评分显著低于ADA-NR组[11.8（5.2）vs. 17.8（12.9），p=0.0007]，且ADA-SR组基线中度疾病患者比例显著更高[12（63.1%）vs. 31（25.6%），p=0.0023]。此外，ADA-SR组既往接受系统性（非抗生素）治疗的比例更低[4（21.0%）vs. 196（37.6%），p=0.0410]，既往生物制剂治疗经历更少[1（5.2%）vs. 70（13.4%），p=0.0480]，启动ADA时合并抗生素治疗的比例更低（15.7% vs. 47.1%，p=0.0104），而合并手术的比例更高（57.8% vs. 22.25%，p=0.0230）。ADA-SR组ADA治疗总中位时间显著短于ADA-NSR组[18.6（27.7）vs. 65.2（38.9），p=0.006]。

（二）阿达木单抗完全应答的预测因素

单变量Cox回归分析中，与完全缓解显著相关的因素包括：较低的基线IHS4评分[HR 1.320，95% CI 1.043–1.596；p<0.001]；较低的基线肿胀或引流性隧道数量（HR 1.073，95% CI 1.065–1.167；p<0.001）；HS发病与首次生物制剂启动间隔更短（HR 1.003，95% CI 1.000–1.007；p=0.002）；ADA治疗期间合并手术（HR 1.342，95% CI 1.051–1.632；p=0.015）；较低的BMI（HR 1.040，95% CI 1.008–1.073；p=0.015）。多变量分析中，与完全缓解显著相关的变量为：BMI（HR 1.032，95% CI 1.020–1.045；p<0.001）；从疾病首次表现到首次生物制剂启动的时间（HR 1.006，95% CI 1.001–1.012；p=0.032）；基线炎症性隧道数量（HR 1.006，95% CI 1.001–1.012；p=0.032）。事后推导的临床可解释阈值为：BMI ≤ 28.7 kg/m²（95% CI 1.045–1.155；p<0.001）；生物制剂启动时间 ≤ 32.9个月（95% CI 1.001–1.012；p=0.032）；基线炎症性隧道数量 ≤ 2.5（95% CI 1.002–1.305；p=0.046）。19例停用ADA后实现完全缓解的患者中位随访时间为37.6（IQR 40.6）个月，其中6例（31.6%）在随访期间出现至少一个HS炎症性皮损复发，但仅1例需要重新引入生物治疗。

四、讨论与结论

本研究旨在识别ADA治疗HS患者完全缓解的预测因素，并评估治疗时机在“机会之窗”中的影响。超应答者在多个临床和人口统计学参数上与无应答者存在显著差异，表现为较低的BMI、较早启动生物治疗、较少的炎症性或引流性隧道以及较低的基线疾病严重程度评分，同时LC2（滤泡型）表型患病率更低、既往系统性靶向治疗暴露更少、ADA治疗期间合并手术比例更高。多变量分析确认较低BMI、较少的基线炎症性隧道以及从HS首次表现到生物制剂启动的较短时间是完全缓解的独立预测因素。

关于BMI，虽然既往PIONEER试验的事后分析未发现BMI对ADA治疗患者HiSCR的独立影响，真实世界数据也未显示高BMI与ADA药物存活缩短相关，但本研究显示非肥胖患者更可能因良好应答而停用ADA，提示BMI虽不损害药物存活，但对实现完全疾病控制仍然重要。基线炎症性隧道负担是另一关键预测因素，引流性隧道被认为是晚期HS的标志，反映慢性炎症并携带高浓度促炎细胞因子，其存在与更大的疾病负担和治疗反应性降低相关。从疾病首次表现到生物制剂启动的时间独立相关于缓解，阈值≤32.9个月支持“机会之窗”概念，早期生物干预可能通过限制进展发挥疾病修饰作用。LC2（滤泡型）表型与ADA治疗实现完全缓解的概率较低相关，可能涉及γ-分泌酶突变等致病性遗传变异、对TNF抑制不太敏感的替代病理生理通路以及更广泛的皮损分布。ADA联合手术在单变量分析中显著，但在多变量模型中失去显著性，可能反映基线隧道负担的主导影响。疾病进展速度在两组间也存在差异，支持早期识别快速进展性疾病有助于及时启动生物治疗。

本研究的局限性包括回顾性设计、潜在选择偏倚及超应答者数量有限。但大型全国性队列、延长随访和地理多样性增强了研究结果的代表性。研究结果特定于ADA，可能不适用于其他生物制剂。停药后缓解频率与近期社区水平HS缓解流行病学数据一致，强调虽然完全缓解不常见，但识别早期干预候选者至关重要。

研究结论：本研究提供了ADA治疗HS患者实现完全缓解相关临床和人口统计学特征的真实世界见解。与持续完全缓解（停药驱动因素）相关的关键因素包括：较低BMI（<29 kg/m²）、较早启动生物治疗（从疾病首次表现到启动“疾病修饰药物”少于3年）以及较低的基线炎症负担（<3个活动性隧道）。虽然ADA治疗HS患者实现持续完全缓解的频率低于理想水平，但这些发现强调了及时干预和个体化治疗策略在优化HS患者结局中的重要性，并凸显了早期干预以阻止疾病进展的相关性。