《Dermatology and Therapy》：Long-Term Disease Control During Continuous Treatment with Upadacitinib and Baricitinib for Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: a Real-World Monocentric Retrospective Study
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引言：口服 Janus 激酶（JAK）抑制剂在中重度特应性皮炎（AD）中的长期有效性和安全性的真实世界证据仍有限。本研究评估连续接受 upadacitinib 30 mg 或 baricitinib 4 mg 治疗期间持续长期临床和患者报告疾病控制及安全性。方
引言：口服 Janus 激酶（JAK）抑制剂在中重度特应性皮炎（AD）中的长期有效性和安全性的真实世界证据仍有限。本研究评估连续接受 upadacitinib 30 mg 或 baricitinib 4 mg 治疗期间持续长期临床和患者报告疾病控制及安全性。方法：这项单中心回顾性研究纳入在 IRCCS Humanitas Research Hospital 接受治疗的中重度 AD 成人患者。合格患者具有基线评估，并在继续接受其指定 JAK 抑制剂期间完成纵向随访。结局评估至 upadacitinib 第260周和 baricitinib 第312周，包括湿疹面积及严重度指数（EASI）75/90/100、EASI ≤ 7/≤ 3、研究者总体评估（IGA）0/1、平均 EASI、峰值瘙痒数值评定量表（PP-NRS）、睡眠障碍数值评定量表（SD-NRS）改善和缓解终点以及安全性。治疗间比较仅视为探索性。结果：长期队列包括41例患者：34例接受 upadacitinib，7例接受 baricitinib。在第260周，接受 upadacitinib 治疗的患者中分别有97.1%、91.2%、100.0%和91.2%达到 EASI 75、EASI 90、EASI ≤ 7和 EASI ≤ 3。在 baricitinib 组中，所有患者从第32周至第312周维持 EASI 75，所有患者在第312周达到 EASI 90、EASI ≤ 7和 EASI ≤ 3。IGA 0/1和平均 EASI 表明随访期间持续低疾病活动。在第260周，接受 upadacitinib 治疗的患者中分别有82.4%和73.5%维持 ΔPP-NRS ≥ 4和 ΔSD-NRS ≥ 4，接受 baricitinib 治疗的患者中分别为85.7%和71.4%，相应的 baricitinib 率在第312周维持。不良事件不常见，长期队列中无严重不良事件、治疗中断或永久停药。结论：在持续治疗的选择性患者中，upadacitinib 和 baricitinib 与中重度 AD 的持续长期临床和患者报告控制相关。需要更大规模前瞻性研究以阐明减量或停药后的结局以及更深疾病重塑的潜力。
研究背景：特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，以复发性湿疹样皮损、干燥和剧烈瘙痒为特征，其发病机制涉及表皮屏障功能障碍、免疫失调、遗传易感性、微生物组改变和环境触发因素之间的复杂相互作用。AD 还影响皮肤以外，常报告生活质量受损、睡眠障碍、工作效率下降和心理共病。中重度 AD 的当前欧洲建议包括靶向2型炎症的生物制剂，如 dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab 和 nemolizumab，以及口服 Janus 激酶（Janus kinase, JAK）抑制剂，包括 baricitinib、upadacitinib 和 abrocitinib。JAK 抑制在 AD 中基于细胞因子介导的细胞内信号在炎症和瘙痒中的作用；白介素（interleukin, IL）-4 和 IL-13 等2型细胞因子通过 JAK-信号转导和转录激活因子通路驱动 AD 发病，其他参与瘙痒和炎症的细胞因子网络也可受 JAK 抑制影响。尽管短中期疗效数据不断增加，但 JAK 抑制剂在常规临床实践中的极长期结局证据仍有限，包括反应持久性、低疾病活动是否持续、症状控制能否维持、长期安全性以及治疗实际维持时间等问题仍未明确。在 AD 的治疗达标框架中，持续达到预定临床和患者报告目标可指导长期治疗决策；因此，研究人员开展这项单中心回顾性研究，旨在评估中重度 AD 患者连续接受 upadacitinib 30 mg 或 baricitinib 4 mg 治疗期间的长期临床结局、患者报告症状控制和安全性。
关键技术方法：本研究为单中心回顾性观察性研究，样本队列来源于意大利 Rozzano, Milan 的 IRCCS Humanitas Research Hospital 皮肤科。2020年6月至2021年6月连续纳入成人中重度 AD 患者，接受 upadacitinib 30 mg 或 baricitinib 4 mg；回顾性收集纵向临床数据至2026年6月。合格者经 Hanifin 和 Rajka 标准诊断，并有基线评估及在指定 JAK 抑制剂持续治疗下的完整纵向随访。评估至 upadacitinib 第260周和 baricitinib 第312周，采用 EASI 75/90/100、EASI ≤ 7/≤ 3、IGA 0/1、平均 EASI、PP-NRS 与 SD-NRS 的 Δ≥4 和 0/1 及安全性。统计用描述性统计、Shapiro–Wilk 检验、Student’s t 检验、Fisher 精确检验，p < 0.05。
研究结果：
基线特征（Baseline Characteristics）：在预定义治疗启动期内，41例患者启动 upadacitinib 30 mg，12例启动 baricitinib 4 mg。随后 7/41例（17.1%）接受 upadacitinib 者停药，5/12例（41.7%）接受 baricitinib 者停药；停药原因包括原发性无效、继发性无效、不良事件和临床缓解。长期队列因此包括41例持续治疗且具完整纵向随访者：34例接受 upadacitinib 30 mg，7例接受 baricitinib 4 mg。两组平均年龄、性别分布无显著差异；upadacitinib 组平均体重和体质指数（body mass index, BMI）较高（p = 0.021、p = 0.022），baricitinib 组疾病持续时间更长（p = 0.003）。经典 AD 表型最常见，敏感部位受累常见，尤其头颈部。既往系统治疗在 upadacitinib 组数值上更常见；基线 EASI、IGA 4比例、PP-NRS 和 SD-NRS 总体可比。
纵向临床疾病控制（Longitudinal Clinical Disease Control）：总体显示两组在延长随访中维持低疾病活动，临床医生报告和患者报告结局均持续改善或稳定。
相对 EASI 应答（Relative EASI Response）：EASI 75随时间增加。baricitinib 组第8周2/7例（28.6%）、第16周4/7例（57.1%）、第32周起7/7例（100.0%）达到 EASI 75；upadacitinib 组第8周8/34例（23.5%）、第16周26/34例（76.5%）、第32周29/34例（85.3%）、第52周26/34例（76.5%）、第260周33/34例（97.1%）。EASI 90亦随时间增加：baricitinib 组第16周2/7例（28.6%）、第52周6/7例（85.7%）、第208周和第312周7/7例（100.0%）；upadacitinib 组第16周15/34例（44.1%）、第52周24/34例（70.6%）、第260周31/34例（91.2%）。EASI 100在后期更常见但波动：upadacitinib 组第104周27/34例（79.4%）、第260周21/34例（61.8%）；baricitinib 组第208周和第312周7/7例（100.0%）。第104周 EASI 100存在组间显著差异（79.4% 对 28.6%；p = 0.016）。
绝对临床结局（Absolute Clinical Outcomes）：绝对疾病控制早期达到并保持稳定。EASI ≤ 7在 baricitinib 组从第8周42.9%升至第16周100.0%，并维持至第312周；upadacitinib 组从第8周35.3%升至第16周79.4%，第32周后超过90%，第260周达100.0%。更严格的 EASI ≤ 3：第16周 baricitinib 57.1%、upadacitinib 55.9%；第32周分别为85.7%和85.3%；后续 baricitinib 组85.7%–100.0%，upadacitinib 组76.5%–94.1%，第312周100.0%，第260周91.2%。IGA 0/1同样增加并持续：第16周 baricitinib 85.7%、upadacitinib 64.7%；第52周分别为100.0%和76.5%；第312周 baricitinib 全部患者达到，第260周 upadacitinib 88.2%达到。共享评估时点未观察到 EASI ≤ 7或 EASI ≤ 3的显著组间差异。
纵向平均 EASI 评分（Longitudinal Mean EASI Scores）：两组平均 EASI 自基线快速下降并长期保持低值。baricitinib 组从19.1 ± 3.3降至第16周3.1 ± 2.5、第52周1.0 ± 1.1，第208周0.0 ± 0.0、第312周0.0 ± 0.0；upadacitinib 组从18.7 ± 6.4降至第16周4.1 ± 5.2、第52周2.1 ± 3.7，并至第260周保持低值。仅第208周观察到显著组间差异，baricitinib 组平均 EASI 更低（0.0 ± 0.0 对 0.9 ± 2.2；p = 0.027）。
患者报告症状控制（Patient-Reported Symptom Control）：瘙痒临床有意义改善即 ΔPP-NRS ≥ 4在两组均观察到。baricitinib 组第16周4/7例（57.1%），第32周和第52周5/7例（71.4%），第104周起至第312周6/7例（85.7%）；upadacitinib 组第16周23/34例（67.6%），第52周24/34例（70.6%），第104周至第260周在79.4%–85.3%之间。ΔSD-NRS ≥ 4：baricitinib 组第52周、第208周、第260周和第312周5/7例（71.4%）；upadacitinib 组第16周24/34例（70.6%），第104周至第260周73.5%–76.5%。绝对瘙痒控制 PP-NRS 0/1在后期更常见但波动，baricitinib 组第208周、第260周和第312周7/7例（100.0%）；upadacitinib 组第104周27/34例（79.4%）、第260周23/34例（67.6%），第104周存在显著组间差异（79.4% 对 28.6%；p = 0.016）。SD-NRS 0/1在 baricitinib 组第260周7/7例（100.0%）、第312周7/7例（100.0%）；upadacitinib 组第52周27/34例（79.4%）、第260周26/34例（76.5%）。
安全性概览（Safety Overview）：长期队列中不良事件不频繁，未导致治疗中断或停药。upadacitinib 30 mg 组34例中6例（17.6%）记录不良事件，包括带状疱疹4例（11.8%）、高胆固醇血症1例（2.9%）、痤疮样皮疹/JAKne 1例（2.9%）；baricitinib 4 mg 组7例中2例（28.6%）记录不良事件，包括轻度中性粒细胞减少伴大细胞性贫血1例（14.3%）和头痛1例（14.3%）。长期队列中无严重不良事件、治疗中断或因不良事件永久停药，记录的不良事件未影响治疗继续。
讨论与意义：研究人员在讨论中指出，连续接受 upadacitinib 30 mg 和 baricitinib 4 mg 治疗与中重度 AD 长期持续控制相关，临床医生报告和患者报告结局在延长随访中均维持。持续控制被定义为多个维度的长期低疾病活动，包括相对 EASI 应答、EASI ≤ 7、EASI ≤ 3、IGA 0/1等绝对目标及患者报告症状控制，这与 AD 治疗达标理念一致。现有 JAK 抑制剂证据主要来自随机临床试验和随访较短的现实研究；该研究是报告 AD 中连续 JAK 抑制剂治疗结局的最长现实世界研究之一，upadacitinib 达第260周，baricitinib 达第312周。EASI 和 IGA 数据表明两种治疗可诱导并维持低疾病活动，EASI 75多在早期达到并维持，EASI 90和 EASI 100在后期更常见；绝对疾病控制亦稳定。患者报告结局尤其重要，因为瘙痒和睡眠障碍对日常功能、生活质量和心理福祉影响最大；本队列中 PP-NRS 和 SD-NRS 改善并维持。研究人员强调，剂量减量未系统进行，因此不能确定减量后能否维持类似长期结局；退出数据提示 JAK 抑制剂停药后疾病控制可能不如持续治疗持久，JAK1抑制剂停药后复发似乎较 dupilumab 更快。安全性结果应结合描述性设计和有限样本量解释，事件与 JAK 抑制剂已知皮肤和全身安全性特征一致，但不能排除少见或长潜伏期事件。讨论还涉及疾病修饰：本研究支持持续 JAK 抑制剂治疗期间维持应答，但不能证明真正疾病修饰；疾病修饰需要治疗改变潜在疾病轨迹的证据，最好通过持续停药缓解、停药后复发减少或分子和免疫重塑体现。局限包括回顾性设计、样本量不等、baricitinib 长期治疗患者数量少、轻中度不良事件可能低报、选择偏倚、未进行倾向评分匹配、残余混杂，以及仅分析持续治疗且完整随访者导致幸存者偏倚并可能高估长期有效性和耐受性。优势包括提供 AD 中连续 JAK 抑制剂治疗的最长现实世界观察之一、单中心设计减少评估和随访变异、同时分析相对应答终点和绝对疾病控制目标及患者报告结局。结论翻译：在这项真实世界单中心队列中，连续接受 upadacitinib 30 mg 或 baricitinib 4 mg 治疗与持续治疗的中重度 AD 患者长期控制相关。临床应答、绝对疾病控制目标以及患者报告的瘙痒和睡眠障碍改善维持数年，在此选择人群中未观察到新的安全性问题。这些发现支持口服 JAK 抑制剂作为常规临床实践中有效的长期维持治疗，但不就明确的比较疗效或疾病修饰得出结论。需要在更广泛患者群体中开展进一步前瞻性研究，包括减量或停药策略以及分子分析，以更好定义 JAK 抑制持续疾病控制的长期意义。
