Rezpegaldesleukin（REZPEG；NKTR-358）选择性扩增调节性T细胞（Treg）修复免疫调控治疗免疫介导性皮肤病：机制、临床证据与从特应性皮炎（AD）到斑秃（AA）的治疗前景

《Dermatology and Therapy》：Rezpegaldesleukin and Regulatory T Cell Restoration in Immune-Mediated Skin Diseases

　　

炎症性皮肤病，例如特应性皮炎（AD）、银屑病和斑秃（AA），以免疫失调为特征，涉及调节性T细胞（Treg）功能受损以及效应性炎症通路持续激活。当前靶向治疗主要抑制下游炎症信号，而非纠正上游调节异常。Rezpegaldesleukin（REZPEG；NKTR-358）是同类首创（first-in-class）的Treg选择性白细胞介素-2（IL-2）受体激动剂，经工程化设计以优先扩增分化簇4阳性（CD4⁺）FOXP3⁺ Treg，同时最大限度减少常规效应性T细胞和自然杀伤（NK）细胞的活化。本综述总结支持REZPEG用于皮肤病学适应症，尤其是AD和AA的生物学依据、作用机制和新兴临床证据。在1期和1b期研究中，REZPEG诱导选择性且持久的Treg扩增、炎症生物标志物减弱以及AD和银屑病的临床改善，包括延长的停药后应答。在2b期REZOLVE-AD试验中，所有活性给药方案较安慰剂均显著改善湿疹面积和严重程度指数（EASI）结局，并且通过每月或每季度维持给药至第52周，应答得以维持或进一步加深。在重度AA中，2b期REZOLVE-AA试验未达到其主要终点：第36周时，REZPEG 24和18 μg/kg组脱发严重程度工具（SALT）平均降低分别为28.2%和30.3%，而安慰剂组为11.2%（p = 0.186和p = 0.121）。一项排除4名存在重大入选违规参与者的支持性敏感性分析达到统计学显著性，而假设生成性扩展数据提示至第52周毛发再生进一步增加。在已完成研究中，REZPEG已表现出良好的耐受性特征，主要表现为轻度注射部位反应，无重大安全性信号。总体而言，这些发现支持选择性Treg扩增作为免疫介导性皮肤病中一种机制新颖的治疗策略，同时仍需进一步对照研究以明确REZPEG的长期疗效和治疗定位。

Key Summary Points
REZPEG是同类首创（first-in-class）IL-2通路激动剂，选择性扩增Treg，提供区别于皮肤病学现有靶向治疗的免疫修复机制。2b期REZOLVE-AD在中重度AD第16周达到主要终点和关键次要终点，并在每月或每季度给药下维持或加深应答至第52周。2b期REZOLVE-AA在重度至极重度AA的主要分析未达统计学显著性，但数值改善偏向REZPEG，支持性敏感性和探索性扩展分析显示活性治疗毛发再生更多。安全性在各研究中一致，注射部位反应最常见。REZPEG是潜在跨多种免疫介导性皮肤病的同类首创候选药，AD和AA的3期开发正在进行。

Introduction
炎症性和自身免疫性皮肤病，包括AD、银屑病和AA，由免疫失调驱动，部分源于Treg功能受损和效应性T细胞亚群病理性激活，影响全球数千万人并造成生活质量、心理和医疗负担。靶向治疗包括针对IL-4/IL-13/IL-31和IL-17/IL-23通路的生物制剂以及Janus激酶抑制剂（JAKi），显著改善结局，但主要下游抑制终末炎症通路，而非解决上游调节缺陷。JAKi还带美国FDA关于严重感染、恶性肿瘤、主要不良心血管事件（MACE）和血栓的黑框警告，限制长期使用。Treg为CD4⁺ FOXP3⁺淋巴细胞，通过抑制自身反应效应T细胞维持外周免疫稳态。Treg功能障碍或不足是AD、银屑病和AA共同机制。REZPEG是皮肤病学中首个专门设计用于治疗性扩增和激活Treg而非直接抑制下游炎症介质的药物。本综述总结其临床前依据、临床药理学和新兴临床证据，重点关注疗效、安全性和治疗格局定位。

Mechanism of Action and Biological Rationale
IL-2通过不同亲和力受体调节T细胞增殖、存活和功能。高亲和力三聚体受体（IL-2Rαβγ；CD25/CD122/CD132）组成性表达于Treg，而常规效应T细胞（Tcons）和NK细胞主要依赖低亲和力二聚体受体（IL-2Rβγ）。该受体不对称性使优先结合三聚体的分子可选择性扩增Treg并较大程度避开效应免疫细胞。Treg不足见于REZPEG针对的主要皮肤病：AD中荟萃分析显示外周血Treg显著降低且与严重度相关；银屑病中Treg抑制功能受损，在Th₁/Th₁₇炎症环境下可能获得Th₁₇样致病特征；AA中Treg不足导致生长期毛囊免疫特权崩溃。天然重组IL-2（阿地白介素）因半衰期短、治疗窗窄和效应免疫细胞激活相关剂量毒性，不适合治疗性Treg扩增。REZPEG为聚乙二醇（PEG）化重组人IL-2，经小鼠模型筛选获得。其虽降低对IL-2Rα和IL-2Rβ亲和力，但Treg组成性表达全部三个IL-2受体亚基，高亲和力三聚体信号得以保留，而Tcons因主要依赖二聚体信号而反应降低。该选择性导致12–17倍Treg扩增，Tcon或NK细胞活化最小。PEG化将血浆半衰期延长至7.4–12.9天，支持每两周（q2w）、每月（q4w）或每季度（q12w）皮下给药。食蟹猴中单剂REZPEG使Treg增加>15倍并持续至第14天，而天然重组人IL-2连续5天每日给药仅增加3倍；6个月重复给药维持周期性Treg扩增，迟发型超敏反应模型中停药后免疫耐受至少持续1个月。REZPEG还调节NK细胞：较高剂量扩增总NK细胞，减少CD56^dim亚群并增加CD56^bright亚群，后者可清除逃逸Treg抑制的高增殖自身反应CD4⁺常规T细胞，提示其免疫调节可涉及多免疫区室再平衡。

Clinical Evidence
Phase 1 Program
首次人体项目包括健康志愿者单次递增剂量（SAD）研究和系统性红斑狼疮（SLE）患者多次递增剂量（MAD）研究，显示剂量比例药代动力学和选择性、持续CD4⁺FOXP3⁺CD25^bright Treg扩增，最高剂量达基线上17倍并持续20–30天，Tcon无临床意义变化。不良事件（AE）主要为轻度自限性注射部位反应（ISR），无剂量限制毒性、严重AE或死亡，确立药代动力学-药效学关系并支持间歇皮下给药。

Phase 1b Trials in Atopic Dermatitis and Psoriasis
两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照1b期试验分别在中重度AD和慢性斑块状银屑病中开展。患者接受REZPEG 10–12 μg/kg或24 μg/kg q2w共12周，随后36周停药随访。AD 24 μg/kg组第12周平均EASI改善达83%，与安慰剂治疗差异?35.8百分点（95% CI ?57.78至?13.76；p=0.002），BSA、DLQI和瘙痒评分亦显著改善。第12周应答者中，EASI-75在71%患者维持，vIGA-AD在80%维持至第36周，即末次给药后约6个月；血清蛋白组学显示Th₁、Th₂和Th₁₇相关炎症特征同时减弱，血清IL-15降低，后者参与组织驻留记忆T细胞维持，可能促进停药后持久性。银屑病队列中REZPEG 24 μg/kg在12周治疗及36周随访产生剂量依赖性PASI改善，虽为探索性，但伴持续CD25^bright Treg扩增及Th₁、Th₁₇相关标志物广泛减弱，并降低OX40受体、CCL22、CX3CL1、IL-19及CXCL16。Th₁₇驱动银屑病与Th₂主导AD出现重叠药效反应，支持上游Treg恢复可同时调节多个效应通路。

Phase 2b Trials
REZOLVE-AD (Atopic Dermatitis)
全球2b期REZOLVE-AD入组393名生物制剂和JAKi初治中重度AD成人，按3:3:3:2随机接受REZPEG 24 μg/kg q2w、18 μg/kg q2w、24 μg/kg q4w或安慰剂。主要终点第16周EASI较基线平均百分比变化：三个活性臂均达标，EASI改善分别为61%、58%、53%，安慰剂31%；治疗差异分别为?30百分点（95% CI ?41.3至?18.0；p<0.0001）、?27百分点（95% CI ?38.5至?15.7；p<0.0001）和?22百分点（95% CI ?33.3至?10.3；p=0.0002）。EASI-75、EASI-50和BSA在所有活性臂显著改善；q2w方案在vIGA-AD 0/1和瘙痒NRS≥4点改善显著，高剂量q2w在EASI-90显著。中度与重度疾病EASI-75和EASI-90大体可比。药效学显示剂量依赖Treg扩增，高剂量达6倍，伴Th₂相关标志物降低。第52周维持数据来自申办方通讯和会议报告，尚未完全同行评议：第16周达EASI-50者再随机至q4w或q12w维持至第52周；24 μg/kg诱导者中EASI-75维持71%（q4w）和83%（q12w），EASI-90维持80%和78%，vIGA-AD 0/1维持85%和63%。维持期间更多患者达EASI-75、EASI-90和vIGA-AD 0/1，EASI-100从4%增至22%（q4w）和9%增至18%（q12w）。已启动3期ZENITH-AD。
REZOLVE-AA (Alopecia Areata)
2b期REZOLVE-AA入组92名JAKi初治重度至极重度AA成人（SALT≥50），随机3:3:2接受REZPEG 24 μg/kg、18 μg/kg或安慰剂q2w共36周。主要终点第36周SALT平均百分比降低：24 μg/kg组28.2%（p=0.186），18 μg/kg组30.3%（p=0.121），安慰剂11.2%，未达统计学显著。排除4名重大入选违规者后敏感性分析达显著：24 μg/kg组29.6%（p=0.049），18 μg/kg组30.4%（p=0.042），安慰剂5.7%，但应视为假设生成。次要终点显示SALT30为48.9%和45.7% versus 19.1%，SALT≤30为29.0%和21.9% versus 8.4%，SALT≤20为15.6%和14.8% versus 6.7%，并有眉毛和睫毛再生。探索性扩展中第36周SALT>20且有再生证据者进入16周盲法扩展至第52周；第36至52周，SALT≤20新应答见于18 μg/kg组29%和24 μg/kg组31%，安慰剂0%。第52周SALT≤20合并率25.8%和27.6% versus 6.7%；SALT≤30为30.2%和35.0% versus 8.4%（p=0.023）；SALT50为37.7%和38.8% versus 13.6%。这些结果受富集扩展设计限制，需3期确认。

Safety and Tolerability
746名参与者汇总分析显示，REZPEG安全性跨适应症一致。治疗中出现的不良事件（TEAE）较安慰剂更常见，但严重AE不常见（3.2% versus 4.5%），ISR最常见（26.4%），严重ISR仅0.7%。最常见AE为ISR，多为局部红斑，约5天自愈。REZOLVE-AD诱导期ISR见于69.7%的REZPEG治疗者，30.1%轻度、13.8%中度、0.2%重度；维持期频率和严重度下降，几乎均为轻度。AE相关停药率低（REZOLVE-AD维持3.5%，REZOLVE-AA 1.4%）。除ISR外，REZOLVE-AD中嗜酸性粒细胞增多、发热、头痛和关节痛一般轻，排除ISR的TEAE总率与安慰剂相当（60.3% versus 57.5%）。REZOLVE-AA至第52周无新安全信号。跨研究未见MACE、血栓、严重或机会性感染、恶性肿瘤、痤疮、口腔疱疹或结膜炎增加，支持良好耐受性。

Discussion
新兴证据支持REZPEG代表基于恢复免疫调节而非直接阻断单个炎症细胞因子或信号通路的新范式。现有AD、银屑病和AA生物制剂主要靶向下游效应机制，JAKi更广泛抑制细胞内细胞因子信号，但不直接解决上游调节异常。REZPEG选择性扩增Treg，靶向多种炎症和自身免疫皮肤病的共同缺陷，可能解释跨AD、银屑病和AA的活性。恢复Treg功能或可同时调节多个下游效应通路，使Treg导向治疗具广泛适用潜力，但需更大适应症特异性研究。跨试验比较有限：AD关键试验中dupilumab第16周EASI-75约44–51%，upadacitinib约60–80%；重度AA中baricitinib第36周SALT≤20约19–39%，ritlecitinib第24周有效方案14–31%，deuruxolitinib第24周约30–42%。这些仅作背景，当前证据未确立REZPEG优于或等效于已批准治疗。持久性方面，1b期36周停药缓解、REZOLVE-AD季度维持反应加深及REZOLVE-AA扩展SALT≤20增加，提示效应超过给药期，但研究未设计证明疾病修正。REZPEG剂量依赖降低血清IL-15，可能削弱IL-15依赖的组织驻留记忆T细胞（Trm）存活，从而有助于停药后应答，尚待验证。AD中跨基线严重度疗效相对一致，AA中主要终点未达，敏感性分析为支持性，第52周结果受富集设计限制，需3期确认。Treg功能障碍亦见于白癜风和皮肤红斑狼疮（CLE），CLE中REZPEG早期研究显示CLASI-A降低，而MK-6194在白癜风2a期未达主要终点并停止开发，提示生物学依据不一定转化为临床疗效。安全性数据库仍小于已批准生物制剂和JAKi，罕见AE不能排除。证据成熟度不均，REZOLVE-AD第52周维持和REZOLVE-AA多数数据主要来自会议和申办方通讯，应视为临时。

Conclusions
REZPEG是同类首创Treg选择性IL-2受体激动剂，在AD、银屑病和AA的1期、1b期和2b期研究中显示临床意义疗效，并与选择性Treg扩增、炎症生物标志物减弱和持久临床应答相关。迄今耐受性良好，常见轻中度ISR，无重大安全信号；但需更大长期数据全面描述安全性。总体支持继续研究选择性Treg扩增作为皮肤病治疗策略。REZPEG机制独特，调节上游免疫调节而非直接抑制下游炎症通路；正在进行的3期研究和长期随访对定义其疗效、持久性、安全性和相对已有治疗的定位至关重要。