《European Journal of Pediatrics》：Early-onset neonatal sepsis and neonatal antibiotic exposure in Hungary a nationwide population-based study
编辑推荐：
新生儿脓毒症仍是围产医学的挑战。研究人员旨在估计匈牙利新生儿中培养阳性早发脓毒症（culture positive early-onset sepsis, CP-EOS）的发病率、致病病原体和总体抗生素暴露。回顾性全国登记分析（2020—2023）。数据主要收
新生儿脓毒症仍是围产医学的挑战。研究人员旨在估计匈牙利新生儿中培养阳性早发脓毒症（culture positive early-onset sepsis, CP-EOS）的发病率、致病病原体和总体抗生素暴露。回顾性全国登记分析（2020—2023）。数据主要收集自匈牙利国家围产期登记处（Hungarian National Perinatal Registry, HNPR），覆盖匈牙利所有II—III级新生儿重症监护病房（neonatal intensive care units, NICUs）。各胎龄组活产数由匈牙利中央统计局（Hungarian Central Statistical Office, HCSO）提供。总体CP-EOS发病率为0.41/1,000活产（≥35周妊娠0.20/1,000，<35周妊娠7.0/1,000）。主要病原体为大肠埃希菌（Escherichia coli）（33.3%）和B族链球菌（Group B streptococci, GBS）（24.5%）。49例大肠埃希菌脓毒症婴儿中10例（20.4%）死亡。未发生GBS相关死亡。在147例CP-EOS病例中，仅30例（20.4%）进行了腰椎穿刺。在无CP-EOS时未发生孤立性脑膜炎病例。出生后72小时内出现呼吸窘迫的新生儿接受抗生素的可能性是无呼吸窘迫婴儿的5倍（OR 4.9，CI 4.6–5.2）。总体而言，63.9%的NICU治疗新生儿接受抗生素，中位（IQR）持续时间为5（3–8）天。匈牙利所有新生儿中至少3.2%接受抗生素，需承认更多新生儿在产后病房和I级NICU接受治疗，而这些未纳入围产期登记。大量（15.6%）血培养采集后未随后开始抗生素治疗。结论：研究人员的结果提供了中欧-东欧（Central-Eastern Europe）CP-EOS的首个全国发病率估计。该研究识别出高抗生素使用与同时相对较低的EOS发病率。结果支持实施新策略以减少新生儿期不必要的抗生素暴露。已知：• 新生儿早发脓毒症（EOS）导致大量新生儿发病，促使广泛、频繁的经验性抗生素使用。• 生命早期不必要的抗生素暴露改变婴儿肠道微生物群并增加长期不良健康结局风险。新发现：• 这项首个中欧-东欧全国性研究揭示匈牙利EOS发病率低（0.41/1,000活产）但NICU抗生素暴露高（63.9%）。• 大肠埃希菌已超过GBS成为主要EOS病原体，主要在早产儿中导致显著死亡。
论文解读：匈牙利早发新生儿脓毒症与新生儿抗生素暴露的全国性人群研究
研究背景：早发新生儿脓毒症（early-onset neonatal sepsis, EOS）是围产医学关键挑战，虽相对罕见，但与显著发病和死亡相关，尤其早产儿。早期发现和目标治疗重要，但诊断受非特异临床体征和缺乏可靠脓毒症特异性生物标志物阻碍，因此常启动经验性抗生素治疗，有时仅依据胎龄或模糊症状。抗生素广泛使用有风险：早期不必要暴露与短期不良结局（坏死性小肠结肠炎、晚发脓毒症、抗生素耐药）及长期不良结局（过敏性疾病、肥胖、糖尿病、炎症性肠病）相关。国际研究强调抗生素管理和循证方案，尤其脆弱早产人群。Kaiser Permanente Neonatal EOS Calculator可用于足月和晚期早产儿风险分层，但需本地可靠发病率数据。匈牙利尚无全国EOS发病率数据，中欧-东欧可比全国数据也缺乏；匈牙利NICU经验性抗生素使用程度和差异未系统检查。因此研究人员开展全国分析，主要目标是提供EOS发病率国家数据，并描述病原体分布和抗生素使用，为抗生素管理提供依据。
技术方法：回顾性全国登记分析，2020年1月1日至2023年12月31日。样本来源为HNPR和HCSO；HNPR覆盖匈牙利全部20家III级和12家II级NICU，所有EOS新生儿转至III级NICU；HCSO提供各胎龄周活产数。变量包括胎龄、出生体重、性别、多胎、分娩方式、出生72小时内呼吸窘迫、抗生素使用比例和天数等。定义CP-EOS、早发脑膜炎、污染物、CP-EOS发病率、早发脑膜炎发病率和CP-EOS相关死亡率。主要结局为总体CP-EOS发病率及≥35周、<35周两个亚组；次要结局为血培养病原体和抗生素暴露。统计用Excel和IBM SPSS Statistics 32.0，采用描述统计、卡方检验和Mann–Whitney U检验，p<0.05。伦理批准为ETT TUKEB BM/10982–3/2025。
研究结果：
背景特征与EOS发病率（Background characteristics and EOS incidence）：4年内359,093名新生儿出生，11,501名（3.2%）<35周；20,652名（5.8%）入住NICU，147例诊断CP-EOS。总体CP-EOS发病率0.41/1,000活产；≥35周为0.20/1,000；<35周为7.0/1,000。CP-EOS新生儿胎龄/出生体重低于无EOS者，性别无差异，呼吸窘迫更常见。所有CP-EOS均用抗生素；无EOS的NICU入院婴儿中63.6%也用抗生素，中位5（3–8）天。
病原谱（Pathogen spectrum）：最常见为Escherichia coli（49/147，33%）和GBS（36/147，24.5%）。GBS在晚期早产和足月最常见，Escherichia coli在<35周早产占优。其他包括Enterococcus spp.（11/147，7.5%）、Klebsiella spp.（11/147，7.5%）、Staphylococcus aureus（9/147，6.1%）；Listeria spp. 4例（2.7%）。
EOS相关死亡率（EOS-related mortality）：总体CP-EOS相关死亡率2.8/100,000活产；≥35周0.57/100,000，<35周69.6/100,000。足月/晚期早产EOS病死率3.0%（2/67），1例由Escherichia coli、1例由Serratia marcescens引起；<35周早产病死率10.0%（8/80），8例死亡中6例由Escherichia coli或Klebsiella spp.引起。
抗生素使用（Antibiotic use）：所有参与NICU中63.9%新生儿住院期间接受抗生素，4年稳定（62.4–65.7%）。不同胎龄比例44–100%，极早产<28周最高，35–37周最低。呼吸窘迫新生儿接受抗生素可能性近5倍（OR 4.9，CI 4.6–5.2）。从II–III级NICU推算，匈牙利所有新生儿至少3.2%（13,198/359,093）接受抗生素；≥35周至少1.8%（6,203/347,592）。因产后病房和I级NICU数据缺失，仅为最低估计。
腰椎穿刺与脑膜炎（Lumbar puncture and meningitis）：腰椎穿刺在20.4%（30/147）EOS病例中进行。登记中“临床脑膜炎”无特定病原体21例（14.3%）；脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）培养阳性脑膜炎4例（2.7% EOS病例），由Escherichia coli（n=2）和GBS（n=2）引起。另发现1例神经梅毒。无EOS时，出生72小时内未发生脑膜炎。
血培养指征与污染率（Blood culture indications and contamination rate）：出生72小时内共12,329份血培养（占所有入院新生儿59.7%）。1,923例未开始抗生素，表明至少15.6%（1,923/12,329）血培养在无足够临床怀疑EOS的婴儿中采集；≥35周更常见（19.4%）高于<35周（12.3%）。总体147份（1.2%）血培养分离病原体，387份（3.1%）为污染物。
讨论与结论：该研究提供匈牙利首个全面新生儿培养阳性EOS发病率和抗生素暴露报告，也是东欧首个。总人群EOS发病率0.41/1,000，<35周比晚期早产/足月高50倍。晚期早产/足月0.2/1,000，低但与高收入国家相当。GBS仍是足月EOS最常见原因，Escherichia coli在早产占优；其他病原体占近半。总体Escherichia coli占优与历史上GBS领先不同，可能因广泛产时抗生素预防针对GBS。未观察到GBS死亡，革兰阴性菌（主要Escherichia coli和Klebsiella spp.）几乎导致所有死亡。虽未捕获药敏数据，其他国家提示多重耐药革兰阴性病原体增加，需定期评估本地药敏并修订方案。抗生素暴露高：仅II–III级NICU数据，许多婴儿在I级NICU和产后病房也接受抗生素。至少1.8%晚期早产/足月暴露；近2/3 NICU入院接受抗生素，胎龄间差异大，提示本地方案、风险评估或诊断实践差异。呼吸症状可能触发EOS怀疑和抗生素处方，但呼吸窘迫常见于多种新生儿疾病，特异性低；有研究显示对其他健康轻度呼吸窘迫婴儿停用抗生素可减少消耗且不漏诊。国际指南提倡NICU靶向抗生素管理；美国/西欧研究表明本地适应验证风险分层工具如连续体格检查和Kaiser Permanente EOS Calculator可安全减少不必要抗生素暴露而不增加漏诊。本数据提供本地发病率估计，可让高抗生素使用中心实施EOS计算器；连续体格检查也可减少暴露。新儿科脓毒症指南建议对模糊症状儿童观察3小时决定是否用抗生素。无脓毒症病例抗生素疗程：国际多中心研究发现疑似EOS抗生素常超过2天，培养阴性EOS是早期抗生素暴露主要驱动。本研究中无血培养证实感染婴儿中位抗生素疗程5天。因此匈牙利抗菌管理应聚焦缩短培养阴性病例疗程。瑞士EOS指南建议培养阴性病例24–36小时后评估，多数可在血培养阴性时停用。血培养采样和污染：高比例出生72小时内血培养无后续抗生素，研究人员假设因母亲危险因素可能筛查目的，但研究未专门调查。呼吸症状高血培养率提示呼吸问题不仅触发血培养也促进早期抗生素。污染率不极高，但假阳性血培养可能驱动不必要延长抗生素。应考虑培训改进采样技术，低感染怀疑/无症状婴儿避免血培养。优势与局限：关键优势为全国数据覆盖所有匈牙利NICU四年，提供稳健估计，可能反映其他中欧/东欧国家；基于HNPR和HCSO高质量一致数据集，数据丢失少，减少选择偏倚；多个亚组分析，按胎龄分组便于日常决策和新方案开发。局限：依赖登记和行政数据，可能有信息偏倚和错分；仅II–III级NICU详细数据，许多婴儿在I级NICU和产后病房也接受抗生素，因此只能计算最低抗生素负担，明显低估；缺少抗生素起止精确时间、实验室标志物和药敏数据；HPRN不包括培养阴性临床脓毒症；抗生素负担仅基于NICU住院总抗生素天数；因EOS出院再入院可能可忽略；国家出院习惯新生儿出生后至少住院72小时。实践意义：需要统一国家方法诊断和管理EOS。协调全国努力标准化临床实践和促进循证抗生素管理，减少大量可避免抗生素暴露。第一步可基于其他欧洲国家经验、调查和指南改编匈牙利EOS指南。若实施Kaiser Permanente EOS Calculator，可使用匈牙利CP-EOS发病率0.20/1000进行风险预测以及危险因素和临床数据。数据也提醒Escherichia coli EOS总体增加，仍显著影响早产儿；Escherichia coli EOS导致大量死亡，而GBS感染未导致新生儿死亡，类似其他国家革兰阴性菌新生儿脓毒症死亡率较高。腰椎穿刺仅在约1/5培养确诊EOS婴儿中实施，类似澳大利亚低腰椎穿刺率并低估早期新生儿脑膜炎。回顾性数据分析无法调查不进行腰椎穿刺决定，需进一步研究。最后建议HPRN扩展常规数据收集，包括具体处方抗生素、抗菌药敏模式、标准化定义培养确诊脓毒症、培养阴性（临床）脓毒症、疑似脓毒症和抗生素预防。全国及尽可能国际统一这些定义将改善临床实践一致性，促进沟通，加强监测、基准和未来研究数据质量和可比性。
研究结论翻译：本研究提供了匈牙利早发脓毒症发病率的首个全国估计，并强调优化抗生素使用的重大机会。这些发现为循证政策和实践提供基础，支持在诊断、抗生素管理和疑似早发脓毒症新生儿管理方面采取协调一致的全国性方法。
