《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Machine Learning-Assisted Predictive Formulation Modeling for Segmented Combination Vaginal Rings: Construction and Validation
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阴道环（vaginal ring）是一种在女性生殖健康领域具有显著临床价值的创新型缓释给药系统。然而，其处方开发仍受限于传统的“试错式”经验方法，该方法在涉及多因素、多水平的研究中往往需要投入高昂的成本。为应对不断变化的患者需求和多样化的药物特性，本研究探索了
阴道环（vaginal ring）是一种在女性生殖健康领域具有显著临床价值的创新型缓释给药系统。然而，其处方开发仍受限于传统的“试错式”经验方法，该方法在涉及多因素、多水平的研究中往往需要投入高昂的成本。为应对不断变化的患者需求和多样化的药物特性，本研究探索了机器学习算法在药物开发中的应用，并聚焦于阴道环处方的开发与优化。研究人员成功制备了一种用于治疗子宫内膜异位症的分段组合式（ATZ/LNG）阴道环（IVR），并开展了处方前研究。此外，研究筛选并训练了XGBoost机器学习模型用于阴道环处方建模，并通过实验验证了所开发的机器学习辅助预测性处方框架的可行性。针对传统试错法在处方开发中成本高昂的问题，本研究借助对阴道环（IVR）剂型复杂处方的研究，开发了基于人工智能的预测模型，论证了AI辅助药物开发的可行性，并提出了一种处方研究的新方法。
一、研究背景与问题提出
阴道环是一种创新的阴道给药缓释系统，凭借阴道黏膜约90–100 cm2的巨大表面积和丰富的毛细血管网络，为药物吸收提供了理想的生理环境。阴道环通常由硅橡胶或热塑性材料制成，内载活性药物成分，形成药物储库以实现持续或控制释放，支持低剂量给药，同时可避免肝脏首过效应。其药代动力学优势使其在避孕管理、激素替代疗法及感染性疾病防治等领域具有不可替代的应用价值。随着技术发展，阴道环已衍生出基质型、储库型及多段组合型等多种结构设计，本研究聚焦于分段组合式阴道环。
尽管阴道环具有显著的临床获益，其处方开发仍高度依赖传统的“试错式”经验模式。这一效率瓶颈主要源于需要协调不同药物的释放特征，并处理结构参数（如药物段长度、膜厚度、横截面直径）与药物释放速率之间的非线性耦合关系。传统单因素实验方法难以解析这些多维参数间的交互作用，而组合式阴道环中不同药物段经热熔融合后，引入了更多且更复杂的处方变量。此外，阴道环持续释放特性导致获得实验数据所需周期漫长，可用数据集规模有限，深度学习模型因需要海量数据而适用性受限，机器学习模型则可在仅含数百个数据点的数据集上获得可靠结果。因此，亟需更智能的算法支持以满足多样化的患者需求和药物特性。
二、研究内容与核心结论
本研究在前期建立的孕酮阴道环数据库基础上，利用关键阴道环结构特征——包括膜材料、核心材料、横截面直径、载药浓度、药物段长度及控释膜厚度——筛选出最优机器学习模型XGBoost。随后，研究人员利用ATZ/LNG分段组合式阴道环收集的数据对模型进行优化，建立了基于处方变量与药物释放行为关系的机器学习辅助预测框架，用于估算关键处方参数。实验验证表明，依据预测处方制备的阴道环成功实现零级释放动力学，LNG段第4天释放值的决定系数R2=0.9780，ATZ段R2=0.8783，实测释放值与预设目标值总体接近。该研究证实了将处方筛选与机器学习相结合可提高复杂分段式阴道环系统的处方开发效率。
三、关键技术方法
研究人员主要采用了以下关键技术方法：其一，基于孕酮数据集进行机器学习模型初步筛选，比较了线性回归、K近邻、决策树、随机森林、XGBoost、LightGBM、支持向量回归及神经网络共八种回归算法的预测性能，通过网格搜索结合交叉验证进行超参数优化，最终选定XGBoost模型；其二，采用热熔挤出（HME）技术制备载药丝材，通过造粒再挤出工艺确保药物分布均匀性，并利用包覆工艺形成储库型结构；其三，采用分段组装与热焊接技术制备分段组合式阴道环；其四，建立参数特异性子模型策略，针对核心材料、膜材料、膜厚度、横截面直径和药物段长度五个处方参数分别构建XGBoost子模型，共形成10个子模型（5个处方参数×2种药物）；其五，以第4天释放值作为预设目标端点进行逆处方预测，并在预设处方约束下逐一验证各参数的预测精度。数据来源方面，训练数据基于研究人员前期发表的孕酮阴道环研究数据库，ATZ/LNG数据来自本研究自行制备样品的体外释放实验。
四、研究结果
机器学习模型初步筛选结果： 线性回归、K近邻和决策树模型的预测结果存在不同程度偏差，其中线性回归偏差最为显著，证实孕酮药物释放过程具有显著非线性特征。XGBoost、LightGBM、神经网络、随机森林和支持向量回归的预测曲线与实际值高度吻合。XGBoost模型表现最优，R2达0.997，表明基于梯度提升的树模型能有效捕捉药物释放过程中的非线性关系和复杂特征交互。
LNG段处方前研究结果： LNG最大吸收波长为241 nm，HPLC检测波长选定240 nm。LNG在1%环糊精水溶液中的平衡溶解度为21.73 μg/mL，该介质被选为体外释放介质。方法精密度良好，所有相对标准偏差（RSD）低于2.0%。药物-辅料相容性研究显示，LNG与各EVA辅料混合后，在高温、高湿、强光及室温条件下产生的杂质含量普遍低于纯LNG对照组，表明EVA基质对LNG具有稳定化作用；而LNG+TPU1085A混合物杂质水平显著升高，提示TPU1085A与LNG存在潜在不相容性，故后续实验均选用EVA聚合物作为LNG段基质材料。
机械性能研究结果： EVA9作为核心材料时拉伸强度最高，最大断裂力为181.89 N；随着VA含量增加，材料弹性改善但拉伸强度下降。LNG或ATZ浓度增加均导致阴道环拉伸强度相应降低，ATZ因载药浓度更高而影响更为显著，这与药物颗粒在EVA基质中形成微观不均匀性或团聚体、破坏聚合物链连续性有关。压缩恢复测试显示，所有测试阴道环均表现出良好的形变可逆性，分段组合式阴道环的结构恢复性能略优于储库型，可能与不同段间界面提供的缓冲效应有关。
LNG单药处方研究结果： 载药量从0.2%增至1.0%时，平均日释放量从约25.8 μg/天升至约67.4 μg/天，零级释放速率常数k值呈明显上升趋势。横截面直径从3.5 mm增至5.5 mm时，k值从54.93升至137.30，平均日释放量从66.80 μg/天升至126.69 μg/天。膜厚度增加导致释放曲线斜率显著降低，释放更为平缓。药物核心长度增加促进释放速率并显著提高累积释放量，高浓度条件下核心长度变化对释放行为的影响更为显著。
ATZ单药处方研究结果： 所有载药量组均实现零级释放动力学，25%载药量处方在满足长时间持续释放需求方面尤为有效。横截面直径增加增强累积药物释放，零级释放稳定性基本不受影响。膜厚度增加使释放速率逐渐降低、释放过程更趋平缓。药物段长度增加提供更大药物储库，从而增加总累积释放量。
处方预测结果： 模型对离散变量（核心材料和膜材料）的预测准确率最高；对取值相对受限的连续变量（膜厚度、药物段长度）也表现出较强预测性能，膜厚度预测的平均绝对误差（MAE）控制在±0.01 mm范围内，药物段长度预测MAE为LNG 0.22 cm、ATZ 0.17 cm；横截面直径预测误差虽相对较高，但MAE为LNG 0.12 mm、ATZ最大偏差±0.16 mm，仅占参数范围的2.9%–4.6%，仍满足工程应用要求。
处方验证结果： 依据模型预测参数制备的阴道环成功实现零级释放动力学。LNG段验证分析包含5个验证处方各3批独立样品共15个第4天目标-实测配对，R2=0.9780，MAE=3.36 μg，RMSE=4.60 μg；ATZ段同样包含15个配对，R2=0.8783，MAE=83.80 μg，RMSE=104.64 μg。ATZ预测误差相对较大可能与其显著更高的载药量和绝对释放量有关，但实测值仍与预设目标值保持合理接近。
五、讨论与结论
研究讨论部分指出，药物释放与处方参数之间的逆向关系并非唯一，多种处方参数组合可能产生相似的释放速率，因此当前框架应被理解为基于约束的预测方法，提供可行的处方参数建议而非唯一的自动化处方方案。研究局限性包括：缺乏额外药物候选物和独立外部数据集的验证；分析方法的全面验证参数（如基质回收率、准确度、稳健性及综合专属性）尚未完整评估；验证数据集规模有限可能限制性能指标的可靠性。
研究结论指出，本研究建立了针对分段ATZ/LNG组合式阴道环的机器学习辅助预测性处方框架。通过整合处方参数与体外释放数据，基于XGBoost的框架在预设约束条件下为选定处方参数的预测提供了初步支持。实验验证表明，依据预测处方制备的ATZ/LNG分段式阴道环，其第4天实测释放值总体接近预设目标值。然而，本研究仅限于处方开发和体外释放评价，未涉及生理变量、药代动力学行为、体内疗效、局部耐受性及临床安全性，因此该框架目前不应被解读为经临床验证的个性化用药平台，后续需结合生理相关释放介质、体内药代动力学、安全性评价、更大规模外部数据集及更广泛的药物候选物开展进一步研究。
