肠道菌群失调通过PPARα/NF-κB轴经肠-肝轴介导甲基苯丙胺诱导的肝毒性

《Cell Biology and Toxicology》：The gut microbiota mediates METH-induced hepatotoxicity via the PPARα/NF-κB pathway

　　甲基苯丙胺（METH）滥用对全身毒性构成重大威胁，尤其是急性肝损伤；然而，肠-肝轴在此过程中的作用仍缺乏完整认识。本研究证实，肠道菌群失调是甲基苯丙胺诱导肝毒性的关键介导因素。小鼠模型显示，甲基苯丙胺暴露扰乱了肠道微生物组成——表现为微生物失调指数（MDI）升高及乳杆菌科的机会性扩张——进而导致肠道通透性增加、内毒素血症及胆淤积性肝损伤。机制研究表明，甲基苯丙胺抑制肝脏PPARα表达并激活NF-κB通路，表现为p-NF-κB磷酸化水平升高。重要的是，广谱抗生素（Abx）预处理减轻了肝脏损伤和炎症信号，而将甲基苯丙胺处理供体的粪菌移植（FMT）至 na?ve 接受者后成功重现了表型，证实了因果关系。相反，健康粪菌移植或通过激动剂WY14643药理激活PPARα，均可有效恢复PPARα表达、抑制NF-κB激活并缓解肝损伤。综上，本研究确立了肠道菌群–PPARα/NF-κB轴是甲基苯丙胺诱导肝毒性的核心驱动机制，并突出了预防性菌群调节作为对抗甲基苯丙胺相关并发症的潜在干预策略。图形摘要示意图表明，肠道菌群通过PPARα/NF-κB通路介导小鼠甲基苯丙胺诱导的肝毒性。使用Figdraw绘制（https://www.figdraw.com）。肠道菌群失调通过肠-肝轴介导甲基苯丙胺诱导的肝毒性。16S测序揭示甲基苯丙胺改变了肠道微生物组成，健康粪菌移植可部分恢复。甲基苯丙胺抑制肝脏PPARα并激活NF-κB；PPARα激动剂预处理可逆转该通路。健康粪菌移植和PPARα激动作用为预防甲基苯丙胺诱导的肝毒性提供了策略。