hsa_piR_004152（CHDPIR）作为先天性心脏病母体血浆EV生物标志物：通过SFPQ–CSF2RB轴破坏心肌细胞铁稳态促进铁死亡

《Cell Biology and Toxicology》：CHDPIR: a piRNA with biomarker and therapeutic potential in congenital heart disease

　　

摘要

PIWI相互作用RNA（piRNAs）是一类调控分子，其在先天性心脏病（CHD）中的作用在很大程度上仍不清楚。本研究旨在鉴定与CHD相关的piRNA生物标志物，探讨其细胞功能及潜在机制，并在实验模型中探索宫内干预的效果。我们鉴定出hsa_piR_004152为与胎儿CHD相关的piRNA，并将其称为CHD相关piRNA（CHDPIR）。在受胎儿CHD影响的妊娠中，来自母体血浆的细胞外囊泡（EVs）中CHDPIR显著上调，在CHD胎儿的心脏组织中同样如此。在AC16心肌细胞中，CHDPIR过表达破坏了铁稳态并促进了铁死亡相关的氧化性改变，这些改变可被ferrostatin-1部分逆转。机制实验显示，CHDPIR在体外直接与RNA结合蛋白剪接因子富含脯氨酸和谷氨酰胺蛋白（SFPQ）结合。CHDPIR过表达降低了SFPQ在集落刺激因子2受体亚基β（CSF2RB）启动子上的占有率，并削弱了SFPQ介导的CSF2RB转录激活。在体内实验中，CHDPIR敲低减轻了硝苯诱导的CHD胎儿大鼠中铁稳态紊乱和铁死亡相关蛋白改变，并改善了心脏功能。这些发现支持CHDPIR作为产前CHD评估的潜在母体血浆EV生物标志物，并提示SFPQ–CSF2RB轴参与心肌细胞铁稳态的调控。本研究为了解与CHD相关的分子改变提供了见解，并为进一步探索针对CHDPIR的干预措施奠定了基础。