BnpM-NH?联合他莫昔芬在多亚型乳腺癌中的抗肿瘤作用及机制研究

《Cell Biology and Toxicology》：A hydroxyethylamino derived of darunavir-analogue induces mitochondrial dysfunction, activates stress response pathways, and enhances tamoxifen response in breast cancer

　　药物重定位和开发新型前体药物是克服乳腺癌（BC）治疗耐药的有前景的策略。BnpM-NH?是达芦那韦类似物的羟乙氨基合成前体，此前已在血液系统恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性；然而，其对乳腺癌的影响尚不明确。本研究调查了BnpM-NH?单独使用以及与他莫昔芬（TMX）联合使用时，在分子特征不同的乳腺癌亚型中的抗肿瘤活性。研究者使用代表激素受体阳性（MCF7）、HER2阳性（SK-BR-3）和三阴性（MDA-MB-231和HCC1937）乳腺癌亚型的人类乳腺癌细胞系，以及非致瘤的MCF-10A细胞，用BnpM-NH?和/或TMX进行处理。通过MTS实验、xCELLigence和Western blotting技术，评估了细胞活力、增殖、内质网（ER）应激、自噬、线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）、Akt–mTOR信号通路以及凋亡。分子对接和SwissADME分析用于评估靶标相互作用和药代动力学特性。BnpM-NH?显著降低了乳腺癌细胞活力，同时对MCF-10A细胞的毒性有限。与TMX联合治疗比单药治疗具有更强的抗增殖效果。在机制方面，BnpM-NH?调节了内质网应激（ATF4、eIF2α），改变了自噬（LC3、p62），通过OXPHOS复合物和TOM20破坏线粒体稳态，调节了Akt–mTOR和S6信号通路，并激活了caspase依赖性和凋亡诱导因子（AIF）介导的机制。分子对接表明BnpM-NH?和他莫昔芬与mTOR和Akt具有良好的相互作用，并提示两种配体可以同时容纳在各自结合口袋的相邻区域内。SwissADME预测该药物具有良好的类药性和高胃肠道吸收率。BnpM-NH?在多种乳腺癌亚型中表现出广泛的抗肿瘤活性，并增强了他莫昔芬的抗癌效果。实验、计算和药代动力学预测数据的综合结果支持对BnpM-NH?作为乳腺癌联合治疗候选药物的进一步临床前评估。**图形摘要**