专用[201Tl]铊镉锌碲（CZT）SPECT在静息/负荷[99mTc]锝司他比（sestamibi）SPECT MPI固定灌注缺损中的增量价值与诊断再分类：一项比较分析

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Incremental value of dedicated [201Tl] cadmium-zinc-telluride thallium SPECT over rest/stress [99mTc] technetium sestamibi SPECT MPI: a comparative analysis of fixed perfusion defects

　　

背景：静息/负荷[^99mTc]锝司他比单光子发射计算机断层扫描心肌灌注显像（SPECT MPI）是评估冠状动脉疾病（CAD）的主要手段。然而，标准MPI上的固定缺损是一个已有充分记录的临床挑战，因为其可能代表非存活瘢痕或存活冬眠心肌。研究人员旨在评估在标准司他比MPI表现为固定缺损的患者中，随后进行专用镉锌碲（CZT）[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT所提供的增量价值和诊断再分类率。方法：在这项回顾性研究中，研究人员分析了174例患者——共2,958个心肌节段——这些患者均接受了两种方案。评估了模态间相关性，并量化了节段水平和患者水平的再分类率（节段从司他比<50%最大摄取转换为铊≥50%最大摄取）。结果：虽然两种模态的基线摄取评分之间观察到中等偏高相关性（静息司他比与铊比较的Spearman's r=0.817），但铊显像提供了大量额外信息，在司他比SPECT上被分类为固定缺损的节段中，48.0%在铊SPECT上显示摄取改善。在患者水平，最初司他比SPECT存在固定缺损的个体中，78.9%至少有1个节段被再分类。受试者工作特征（ROC）分析显示，静息司他比摄取评分<20%预测不再分类的特异度为99%，但敏感性低（12%）。结论：在标准静息/负荷司他比SPECT MPI表现为固定缺损的选择性患者队列中，补充[²⁰¹Tl]铊心肌CZT SPECT显像提供了增量数据，改变了近80%患者的临床解释。然而，在缺乏独立存活性参考标准的情况下，该发现代表示踪剂间诊断再分类，而非已证实的功恢复。静息司他比摄取<20%对不再分类显示出高特异度；然而，该截断值应谨慎解释为考虑下游检测时的潜在门控发现，而不是省略进一步心肌存活性评估的刚性规则。

一、研究背景与问题
冠状动脉疾病（CAD）是全球最常见的心血管疾病，影响约3.15亿人，并且是全球主要死亡原因。在慢性CAD患者的无创诊断方法中，核医学单光子发射计算机断层扫描心肌灌注显像（SPECT MPI）仍是检测心肌缺血存在及范围的主要模态之一，可提供预后信息，帮助判断主要心血管事件风险并选择治疗策略。静息/负荷SPECT MPI是常用方案。可逆缺损（负荷SPECT缺损在静息SPECT改善）提示心肌缺血；固定缺损（负荷与静息SPECT空间一致的缺损）可能提示非存活心肌瘢痕。然而，[^99mTc]锝司他比（sestamibi）SPECT MPI已被显示会低估心肌存活性，固定缺损在其他显像模态中仍可能显示存活迹象。可用于心肌存活性评估的模态包括多巴酚丁胺负荷超声心动图、心脏磁共振成像（CMR）、[¹⁸F]氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）以及[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT。尽管[¹⁸F]FDG PET和CMR被视为高敏感性基准，但在缺乏PET基础设施的中心，[²⁰¹Tl]铊SPECT仍是可广泛获得的替代方法。在研究人员所在实践中，[¹⁸F]FDG PET未纳入国家心脏适应证报销，CMR等待时间长。因此，对静息/负荷[^99mTc]锝司他比SPECT MPI显示固定缺损的患者，序贯进行[²⁰¹Tl]铊SPECT，可作为及时且务实的存活性评估临床替代。虽然[²⁰¹Tl]铊再分布可在看似固定的[^99mTc]锝司他比缺损中识别存活性，这一基本生理概念已建立，但其临床实施历史上受技术限制。常规Anger相机上，24 h[²⁰¹Tl]铊延迟显像受低计数统计和长采集时间限制，可能增加患者运动伪影。现代核心脏病学中，固态镉锌碲（CZT）相机技术克服了这些硬件限制。凭借更高光子敏感性和空间分辨率，现代CZT系统即使在计数减少或缩短采集协议下，仍能保持定量节段摄取准确性。该研究并非重新评估示踪剂动力学或声称较旧硬件具有更优物理分辨率，而是报告真实世界临床经验，量化在常规[^99mTc]锝司他比SPECT MPI基础上加入专用[²⁰¹Tl]铊CZT SPECT工作流程所提供的增量诊断产出，尤其是展示在日常临床实践中使用CZT硬件时可实现的模态间缺损再分类实际程度。

二、研究开展、结论与意义
研究人员开展了一项单中心、回顾性、横断面研究，分析同时接受静息/负荷[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI和[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT的患者，评估两种方案在摄取评分上的模态间相关性和一致性、固定缺损患者中节段水平和患者水平的再分类率，并探索是否存在[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI摄取评分阈值可作为门控截断值。研究结论为：在常规静息/负荷司他比SPECT MPI表现为固定缺损的患者中，补充专用[²⁰¹Tl]铊CZT SPECT提供增量信息，将近一半严重低灌注节段再分类为摄取保留；静息司他比摄取<20%对不再分类具有99%高特异度，但敏感性仅12%，其用途限于初始司他比SPECT MPI严重缺损的小部分病例，应谨慎解释为考虑下游检测时的探索性门控基准，而非省略进一步心肌存活性评估的刚性规则。该研究意义在于，在[¹⁸F]FDG PET或CMR受限环境中，[²⁰¹Tl]铊CZT SPECT可能作为补充评估选择；但无独立存活性参考标准时，节段从<50%到≥50%最大摄取的转换应严格解释为示踪剂间诊断再分类，而非已证实功能恢复。

三、主要关键技术方法
该研究为单中心、回顾性、横断面研究，队列来自Khon Kaen University Srinagarind Hospital核医学科，纳入2013年1月1日至2022年12月31日已知或疑似CAD且接受静息/负荷[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI及[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT的患者，共174例、2,958个心肌节段。采用17节段极图和软件衍生摄取评分，以最高摄取为分析值，≥50%最大摄取视为存活。统计采用Spearman秩相关、组内相关系数（ICC）、Cohen's kappa及ROC分析。[²⁰¹Tl]铊方案分为直接24 h延迟协议和计划静息再分布协议。

四、研究结果
（一）患者特征与[²⁰¹Tl]铊SPECT结果
共纳入174例患者，平均年龄65.0岁，77.3%为男性，平均体重64.0 kg，平均身高162.1 cm。[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT显示，32.8%患者所有节段最大摄取均≥50%，67.2%患者至少一个节段最大摄取<50%。
（二）模态间一致性与相关性
通过一致性分析，负荷[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI与[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT之间为中等一致性（Cohen's kappa 0.491，95% CI 0.454–0.529，p<0.001），静息[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI与[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT之间一致性略好（Cohen's kappa=0.550，95% CI 0.512–0.588，p<0.001）。负荷司他比SPECT MPI与铊SPECT摄取评分的Spearman秩相关系数为0.790（95% CI 0.776–0.803，p<0.001），ICC为0.781（95% CI 0.767–0.796，p<0.001）；静息司他比SPECT MPI与铊SPECT的Spearman秩相关系数为0.817（95% CI 0.805–0.829，p<0.001），ICC为0.812（95% CI 0.800–0.824，p<0.001）。
（三）固定缺损的再分类
在静息和负荷[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI均<50%最大摄取的587个心肌节段中，282个（48.0%）在[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT转换为≥50%最大摄取。在静息和负荷司他比SPECT MPI均至少一个节段<50%最大摄取的152例患者中，120例（78.9%）至少一个节段在铊心肌SPECT转换为≥50%最大摄取。
（四）不同[²⁰¹Tl]铊成像方案的亚组分析
为评估[²⁰¹Tl]铊成像方案选择是否影响研究结果，研究人员比较直接24 h延迟协议（n=112）与计划静息再分布协议（n=62）。两方案在患者特征和研究效应方面结果一致。节段水平从<50%转换为≥50%最大摄取在直接24 h延迟协议中为48.9%，在计划静息再分布协议中为46.9%；患者水平至少一个节段再分类在直接24 h延迟协议中为78.6%，在计划静息再分布协议中为79.6%。两方案间模态相关性和一致性相似。
（五）ROC曲线分析
ROC曲线分析显示，在静息和负荷[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI均<50%最大摄取的固定缺损节段中，负荷司他比SPECT MPI和静息司他比SPECT MPI摄取评分对预测“转换者”（即在[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT为≥50%最大摄取）仅有中等预测能力，曲线下面积（AUC）分别为0.747（95% CI 0.708–0.787）和0.779（95% CI 0.742–0.816）。由于静息司他比SPECT MPI的AUC高于负荷司他比SPECT MPI，进一步探索静息司他比SPECT MPI摄取评分是否存在合适截断值以预测[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT<50%最大摄取，从而否定额外铊显像需要。分析显示，静息摄取评分20%最大摄取截断值对[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT持续<50%最大摄取的特异度为99%，但敏感性仅12%；更保守的30%摄取截断值对[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT<50%最大摄取的 specificity 稍低，为93%，但敏感性提高至36%。

五、讨论部分总结与结论翻译
讨论指出，该研究旨在评估静息/负荷[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI与后续专用CZT[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT之间的模态间相关性和临床再分类率。研究人员通过直接比较两种方案，试图确定节段一致性水平、[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT对初始显像结果的功能性再分类比例，以及是否存在特定[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI摄取评分阈值可安全作为门控截断值以优化诊断流程。研究中，≥50%最大心肌摄取被操作性地用于提示组织完整性保留，该阈值得到既有核心脏病学文献支持，显示心肌血运重建后功能恢复概率较高。虽然摄取评分存在中等偏高相关和一致性，但应用50%最大摄取阈值确定诊断类别时观察到显著差异：48%在静息/负荷[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI为<50%最大摄取的节段，在[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT被再分类为≥50%最大摄取；78.9%固定缺损患者至少一个节段再分类为摄取保留。研究人员强调，这种模态间不一致并非提示任一模态有缺陷，而是突出后续[²⁰¹Tl]铊显像评估看似固定缺损时提供的额外增量信息。关键的是，该发现反映示踪剂诊断再分类率，而非真实心肌存活性或血运重建后功能恢复的直接基准确认。无[¹⁸F]FDG PET或晚期钆增强心脏磁共振（late gadolinium enhancement cardiac MRI）确认性检查时，节段从<50%到≥50%最大摄取的转换必须严格解释为[^99mTc]Tc-sestamibi与[²⁰¹Tl]铊SPECT之间的模态间示踪剂摄取再分类，而不是对照心肌存活性绝对参考标准进行基准测试。主要生理机制在于两种放射性药物的药代动力学根本不同：[²⁰¹Tl]铊为钾类似物，通过活性Na⁺/K⁺-ATPase泵进入细胞，随时间自由再分布至缺血但存活心肌，从而识别细胞膜完整性和细胞功能保留区域；[^99mTc]Tc-sestamibi则作为细胞灌注标志物，紧密结合线粒体膜，随时间再分布极少，因此不能同样有效反映心肌灌注和代谢动态变化。在严重静息低灌注区域，其可能无法充分反映潜在细胞存活性。关于不同[²⁰¹Tl]铊SPECT方案潜在偏倚的担忧，通过亚组分析得到处理，显示直接24 h延迟协议与计划静息再分布协议之间再分类率几乎相同，说明两种临床工作流程产生一致再分类结果。两径路一致性可能由专用CZT SPECT技术优势解释：固态CZT探测器增强的光子敏感性和高计数率允许快速6 min采集，同时维持图像计数统计，即使在剩余放射性示踪剂活性降低的24 h延迟显像中亦然。ROC分析识别静息[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI摄取阈值<20%为[²⁰¹Tl]铊SPECT固定缺乏的强预测因子，具有高特异度，但低敏感性要求谨慎临床解释；因此该阈值不应作为完全省略进一步存活性检测的绝对确定性标准，而可能在考虑进一步检测时作为潜在门控参数，强调中间摄取区域仍需下游存活性状态评估。据作者所知及现有文献，尚无近期研究直接比较[²⁰¹Tl]铊CZT SPECT与[¹⁸F]FDG PET用于心肌存活性评估；近期一项meta分析比较[¹⁸F]FDG PET与CZT SPECT MPI，发现两种模态具有良好一致性，提示技术可比性。Sano et al.近期研究使用[^99mTc]锝tetrofosmin或[²⁰¹Tl]铊CZT SPECT评估心肌存活性，以晚期钆增强心脏磁共振为参考标准，发现CZT SPECT显示高准确性，识别非存活节段的AUC为0.97。为将研究发现置于背景中，比较现有CZT SPECT和常规SPECT MPI文献在 study design、参考标准、定量标准和临床意义方面有价值。尽管该回顾性研究与近期CZT SPECT存活性研究具有相似观察性设计，但[²⁰¹Tl]铊CZT SPECT作用根本不同。Sano et al.使用晚期钆增强心脏磁共振作为参考标准，验证[²⁰¹Tl]铊和[^99mTc]锝tetrofosmin CZT SPECT的诊断准确性，并纵向随访血运重建后患者以确定功能恢复；相反，该研究在横断面环境中评估静息/负荷司他比SPECT MPI与[²⁰¹Tl]铊CZT SPECT之间的比较产出，[²⁰¹Tl]铊SPECT作为实用参考标准识别司他比SPECT MPI显像中看似“固定”缺损内可能存活性。方法学上，该研究使用软件衍生节段摄取评分的定量方法与已建立的半定量评分系统一致，同时提供客观连续测量。Sano et al.采用标准四点视觉缺损量表（评分3或4提示非存活），该方案使用客观百分比示踪剂摄取阈值，将<50%摄取分类为异常；这与美国核心脏病学学会指南一致，该指南将严重缺损（评分3）定义为摄取降低≥50%。这种 method 一致性增强该研究摄取阈值与常规视觉评分系统的可比性。该研究观察到的再分类临床影响将既往常规SPECT文献延伸至现代CZT时代。Kong et al.使用Anger相机SPECT的研究显示，69%固定司他比缺损患者显示显著[²⁰¹Tl]铊再分布，并强烈预测未来短期和中期心脏事件。通过使用高敏感性CZT SPECT和客观摄取定量，该研究扩展这些发现，证明司他比示踪剂摄取必须降至非常低水平（<20%）才能以高特异度预测不再分类。因为Sano et al.证明[²⁰¹Tl]铊CZT SPECT与晚期钆增强心脏磁共振强相关并预测血运重建后功能恢复，在该队列中识别再分类节段具有临床意义，提示即使在司他比SPECT MRI显示看似严重“固定”缺损的患者中，再分类以及可能存活性与功能恢复可能性仍可能存在。因此，仅依赖司他比SPECT MPI有低估心肌存活性风险，即使节段摄取缺损非常严重。在[¹⁸F]FDG PET或心脏MRI等金标准模态有限或不可及的临床环境中，[²⁰¹Tl]铊CZT SPECT二次评估在这些患者中可能仍是可行替代模态。研究人员承认该研究受回顾性设计限制，且缺乏与组织学基准、血运重建后室壁运动恢复或[¹⁸F]FDG PET或晚期钆增强心脏磁共振等替代显像模态的相关性。因此，[²⁰¹Tl]铊SPECT上节段从<50%到≥50%最大摄取的转换应严格解释为放射性示踪剂诊断再分类，而非功能恢复的确定性证据。然而，研究目标不是验证[²⁰¹Tl]铊心肌SPECT作为绝对金标准，而是评估当代CZT硬件上易获得的两种标准方案之间的真实世界诊断相互作用和再分类率。此外，研究设计引入固有结构选择偏倚，因为[²⁰¹Tl]铊SPECT仅在初始静息/负荷[^99mTc]Tc-sestamibi SPECT MPI已有固定缺损的患者中实施。因此，观察到的再分类率（节段水平48.0%，患者水平78.9%）反映严格在该预选患者亚组中的产出，可能不能完全推广至更广泛未选择的SPECT MPI人群。还存在其他方法学和统计学局限。第一，用于检查静息[^99mTc]Tc-sestamibi摄取截断阈值的ROC分析本质为探索性，来自单数据集，无内部或外部验证，因此这些定量截断值应视为探索性而非已验证规则。第二，图像质量和分割由单一核医学专家监督。节段心肌摄取使用自动化、定量软件衍生摄取百分比（17节段极图）确定；尽管这些客观、基于摄取的数值最小化主观观察者间变异性，但缺乏正式多读者观察者间可重复性分析仍是研究局限。进行序贯放射性核素检查的临床理由必须与累积患者辐射暴露平衡。在该方案中，患者从静息/负荷司他比研究接受估计有效辐射剂量9.3 mSv。后续铊研究使用总量2.5–4.0 mCi [²⁰¹Tl]铊，转化为约13.0–20.7 mSv额外有效辐射剂量。在资源受限环境中，当[¹⁸F]FDG PET和CMR等既定模态可及性受限时，选择[²⁰¹Tl]铊作为替代模态应考虑该辐射负担。
结论：在常规静息/负荷司他比SPECT MPI表现为固定缺损的患者中，加入专用[²⁰¹Tl]铊CZT SPECT提供增量信息，将近一半严重低灌注节段再分类为摄取保留。此外，静息司他比摄取<20%对不再分类显示99%高特异度，但12%低敏感性表明其效用限于初始司他比SPECT MPI严重缺损的小部分病例。因此，应谨慎将其解释为考虑下游检测时的探索性门控基准，而不是省略进一步心肌存活性评估的刚性规则。