基于年龄与AMH预测肿瘤生育力保存中成熟卵母细胞产量的模型总体校准良好，但血液系统恶性肿瘤中显著低估更为常见

《Frontiers in Oncology》：Age- and AMH-based prediction of mature oocyte yield in oncofertility is well calibrated overall, but substantial underestimation is more frequent in hematologic malignancies

　　

摘要专业翻译 引言： 年龄和卵巢储备标志物在临床实践中常用于预测不孕患者接受辅助生殖技术控制性促排卵时的卵巢反应。在肿瘤生育力保存领域，有报道提示这些标志物在特定亚组中的预测性能可能较低。研究人员评估了一个预先设定的年龄+对数转化AMH模型在女性接受性腺毒性治疗前卵母细胞冷冻保存中预测中期II（MII）卵母细胞产量的性能。 方法： 这项回顾性单中心队列研究纳入了2015年1月至2025年1月期间在性腺毒性治疗前连续进行的卵母细胞冷冻保存周期。MII产量采用以年龄和对数转化AMH为预测变量的负二项回归进行建模。回归系数在当前队列中估计。模型性能通过校准指标和患者层面的bootstrap内部验证进行评估，重采样时同一女性的所有周期保持在一起。分析在总体和按癌症类型分层进行。还探讨了基于阈值的低估分析及窦卵泡计数（AFC）的增量价值。 结果： 共纳入167名女性的179个卵母细胞冷冻保存周期。模型使用聚合的out-of-bootstrap预测显示出良好的总体校准，校准-in-the-large为0.00（95% CI ?0.08至0.09），校准斜率为0.98（95% CI 0.80至1.15）。平均预测误差为?0.10个MII（95% CI ?0.97至0.80），表明平均方向性偏差极小。平均绝对误差为4.12个MII（95% CI 3.53至4.76），均方根误差为5.94个MII（95% CI 4.92至7.00）。显著低估（定义为观察到的MII产量超过预测产量超过4个MII）在血液系统恶性肿瘤中比实体瘤更常见（31.8% [14/44] vs 12.6% [17/135]；风险差异+19.2个百分点，95% CI +4.4至+34.1；Fisher精确检验p=0.006）。这一发现在每名女性一个周期的敏感性分析中保持一致。在完整病例分析中，加入AFC并未改善预测性能。 结论： 年龄和AMH是咨询预期成熟卵母细胞产量的有用工具，包括在我们的肿瘤生育力保存患者亚组中。由于研究人员发现血液系统恶性肿瘤中成熟卵母细胞产量的显著低估更为频繁，因此在该亚组中应谨慎解读结果。

论文解读

研究背景与目的

肿瘤生育力保存已成为育龄期女性癌症治疗中的常规组成部分。随着转诊路径的改善和卵母细胞冷冻保存技术的普及，临床咨询的重点已从能否及时提供生育力保存，转向如何为患者提供现实且个体化的周期结局预期。在这一背景下，冷冻保存的成熟卵母细胞数量是最相关的终点之一，因为它直接反映了治疗的预期生育价值。

在常规生殖医学中，年龄和抗缪勒管激素（AMH）是评估卵巢反应和支持卵母细胞产量预期的常用指标，它们简单、易得且便于日常解读。然而，在肿瘤生育力保存领域，这些标志物的预测性能可能在不同诊断类型间存在差异。转诊进行生育力保存的女性是一个异质性人群，疾病相关因素可能在性腺毒性治疗开始前就影响卵巢储备标志物或促排卵结局。这一担忧在血液系统恶性肿瘤中尤为突出，既往研究提示该人群的卵巢储备评估和治疗反应存在较大变异性，部分研究报道的结果优于根据卵巢储备标志物的预期，而另一些研究则未发现差异。

因此，确定基于年龄和AMH的模型能否在肿瘤生育力保存中提供可靠的成熟卵母细胞产量估计，以及其性能是否在不同肿瘤亚组间保持一致，具有重要的临床意义。一个模型可能在平均水平上表现良好，但在特定患者群体中仍可能显示出较大的个体预测误差、方向性偏差或临床上有意义的低估。在这种情况下，预测可能导致不切实际的期望，或相反地，对生育力保存潜在获益给出过度悲观的咨询。研究人员因此评估了一个预先设定的年龄+对数转化AMH模型在性腺毒性治疗前接受生育力保存的女性中预测冷冻保存成熟卵母细胞数量的性能，并评估了总体及按癌症类型分层的校准、患者层面out-of-bootstrap预测误差和显著低估情况，同时探讨了加入窦卵泡计数（AFC）能否改善预测性能。

研究设计与方法

这是一项在大学生殖医学中心进行的回顾性单中心队列研究，纳入了2015年1月至2025年1月期间在性腺毒性治疗开始前连续进行卵母细胞冷冻保存的周期。所有周期均采用拮抗剂方案，促性腺激素类型和剂量根据年龄和卵巢储备选择，最终卵母细胞成熟采用GnRH激动剂触发。AMH使用Elecsys AMH Plus自动化一步夹心化学发光免疫分析（罗氏诊断）测定，AFC通过经阴道超声计数2–9mm卵泡。主要结局为每个周期冷冻保存的成熟卵母细胞数量，定义为中期II（MII）卵母细胞。

统计分析采用负二项回归模型，以年龄和对数转化AMH为预测变量。模型性能通过校准-in-the-large（CITL）、校准斜率、校准图和预测误差指标（平均预测误差、平均绝对误差、中位绝对误差、均方根误差）进行评估。采用2000次bootstrap重复的患者层面内部验证，重采样在患者层面进行，同一女性的所有周期在每次bootstrap样本中保持在一起。亚组分析评估了同一总体模型在实体瘤和血液系统恶性肿瘤周期中的性能，模型未在各癌症组内单独重新拟合。显著低估的探索性阈值分析定义为观察到的MII产量超过预测产量超过4个MII，并采用替代阈值>3和>5 MII进行稳健性检验。最后，在完整病例分析中探讨了加入AFC的增量价值。

研究结果

研究人群： 共纳入167名女性的179个卵母细胞冷冻保存周期，其中135个周期（75.4%）来自实体瘤患者，44个周期（24.6%）来自血液系统恶性肿瘤患者。平均年龄为32.58岁（SD 5.60），中位AMH为1.88 ng/mL（Q1–Q3，0.98–3.30），中位AFC为12（Q1–Q3，7–18）。血液系统恶性肿瘤患者较实体瘤患者更年轻（平均28.05岁 vs 34.05岁，p<0.001），AMH值相似（p=0.425），但AFC更高（中位15 vs 11，p=0.019），总促性腺激素剂量更低（p=0.023）。

总体模型性能： 使用聚合的患者层面out-of-bootstrap预测，预先设定的年龄+对数转化AMH模型未显示明显的系统性校准偏差。校准-in-the-large为0.00（95% CI ?0.08至0.09），校准斜率为0.98（95% CI 0.80至1.15）。平均观察MII产量为10.16（95% CI 9.06至11.23），平均out-of-bootstrap预测MII产量为10.25（95% CI 9.49至11.04），平均预测误差为?0.10 MII（95% CI ?0.97至0.80），表明平均方向性偏差极小。个体预测误差中等，平均绝对误差为4.12 MII（95% CI 3.53至4.76），中位绝对误差为2.87 MII（95% CI 2.15至3.35），均方根误差为5.94 MII（95% CI 4.92至7.00）。每名女性一个周期的敏感性分析结果相似。

按癌症类型的模型性能： 实体瘤的平均观察MII产量为9.46（95% CI 8.33至10.69），血液系统恶性肿瘤为12.30（95% CI 10.04至14.75）。平均预测误差在实体瘤为?0.41 MII（95% CI ?1.41至0.54），在血液系统恶性肿瘤为0.86 MII（95% CI ?0.96至2.75），组间差异为+1.27 MII（95% CI ?0.86至3.35），置信区间包含零。个体预测误差在血液系统恶性肿瘤中数值较高，平均绝对误差为4.97 MII vs 3.85 MII，均方根误差为6.53 MII vs 5.73 MII，但组间差异的置信区间均包含零。在阈值分析中，显著低估（>4 MII）在血液系统恶性肿瘤中更为频繁，发生率为31.8%（14/44），而实体瘤为12.6%（17/135），风险差异为+19.2个百分点（95% CI +4.4至+34.1），风险比为2.53（95% CI 1.36至4.70；Fisher精确检验p=0.006）。这一发现在每名女性一个周期的敏感性分析中保持一致（34.1% vs 13.5%，p=0.005）。替代阈值>5 MII的分析也显示一致方向（27.3% vs 10.4%，p=0.012）。

AFC的增量价值： AFC可用于154个周期（86.0%的队列）。在完整病例分析中，加入AFC后，AFC与MII产量无独立关联，系数为0.005（95% CI ?0.009至0.018），发病率比率为1.005（95% CI 0.991至1.018；p=0.495）。在out-of-bootstrap比较中，加入AFC未改善预测性能，平均绝对误差为4.30 MII（基础模型）vs 4.39 MII（AFC扩展模型），均方根误差为6.25 vs 6.34 MII，低估>4 MII的发生率为18.2% vs 18.8%，配对比较中仅三个周期被重新分类。

讨论与结论

在首次肿瘤生育力保存咨询中，临床医生需要与近期确诊癌症且往往需要在短时间内做出生育相关决策的患者讨论复杂且不确定的情况。该研究结果表明，年龄和AMH模型在总体队列中显示出良好的校准和最小的平均方向性偏差，支持将其作为肿瘤生育力保存中估计预期成熟卵母细胞产量的有用基线咨询工具。然而，亚组分析揭示了一个临床相关的细微差别：尽管平均预测误差在癌症类型间无显著差异，但血液系统恶性肿瘤中显著低估更为频繁，近三分之一的周期被低估超过4个MII，而实体瘤中约为八分之一。这一发现在敏感性分析和阈值稳健性分析中保持一致。

这一发现并不意味着应放弃在血液系统恶性肿瘤中使用该模型，而是提示在该亚组中应特别谨慎地传达预测结果。模型可以提供预期的成熟卵母细胞产量，但临床医生应避免将此估计呈现为精确的个体预测。血液系统恶性肿瘤中显著低估频率较高的可能解释包括：该亚组患者更年轻且AFC更高，两组处于不同的预测变量空间；可能反映癌症类型本身、病例组合和预测变量分布的差异、疾病相关或炎症因素、转诊的紧迫性和时机，或这些机制的组合。该研究未设计为分离癌症类型对预测误差的因果效应，且血液系统恶性肿瘤亚组相对较小，限制了稳健交互作用分析的可能性。

研究结论为：年龄和AMH是咨询预期成熟卵母细胞产量的有用工具，包括在肿瘤生育力保存患者亚组中。由于研究人员发现血液系统恶性肿瘤中成熟卵母细胞产量的显著低估更为频繁，因此在该亚组中应谨慎解读结果。研究支持在利用年龄和AMH讨论预期成熟卵母细胞产量时采用非确定性咨询方式，低或中等卵巢储备标志物不应被解读为卵母细胞产量不佳的精确个体预测，这在血液系统恶性肿瘤中尤为重要。未来研究应在更大的多中心肿瘤生育力保存队列中外部验证年龄和AMH预测模型，特别关注血液系统恶性肿瘤，以确定重新校准、癌症特异性调整或额外预测变量能否减少该亚组中的显著低估。