《Frontiers in Neurology》：Sex-specific clinical profiles in patients with acute ischemic stroke and chronic kidney disease
摘要专业翻译
背景： 慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）在急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者中较为常见，且与更差的患者结局相关。尽管卒中中的性别相关差异已被广泛认识，但尚不明确与性别相关的临床特征是否因CKD状态的不同而存在差异。研究人员对伴有和不伴有已记录CKD的AIS患者中与性别相关的临床特征进行了描述。
方法： 研究人员对PRISMA Health卒中登记处（PRISMA Health Stroke Registry）的数据进行了回顾性分析。在总体队列中以及按性别分层后，对伴有和不伴有已记录CKD的患者之间的基线特征进行了比较。采用向后似然比选择法的多变量逻辑回归（multivariable logistic regression）用于识别总体队列中与已记录CKD独立相关的临床特征，以及在CKD和非CKD亚组中与男性性别独立相关的临床特征。计算了校正后的比值比（odds ratio, OR）和95%置信区间（confidence interval, CI）。采用自举重采样（bootstrap resampling）评估内部稳定性。
结果： 在5,469例AIS患者中，447例（8.2%）有已记录的CKD。与CKD独立相关的特征包括人工心脏瓣膜（OR, 3.73）、血清肌酐升高（OR, 2.79）、肥胖（OR, 2.51）、心力衰竭（OR, 2.21）、高血压（OR, 2.20）、非裔美国人种族（OR, 2.11）和抑郁（OR, 1.97）。在分层分析中，男性性别与睡眠呼吸暂停、吸烟和舒张压≥80 mmHg之间的关联在CKD组中数值上强于非CKD组：睡眠呼吸暂停，OR 4.62 vs. 2.38；吸烟，OR 3.19 vs. 1.31；舒张压≥80 mmHg，OR 2.58 vs. 1.43。然而，正式的交互作用检验未显示CKD状态具有统计学显著性的效应修饰作用。CKD患者中的性别关联模型显示出比相应的非CKD模型更高的表观区分度（AUC, 0.785 vs. 0.630）。
结论： AIS患者根据CKD状态表现出不同的性别相关临床特征。尽管若干关联在CKD患者中数值上更强，但正式的交互作用检验未确立统计学显著的效应修饰作用。这些发现描述了已确诊AIS男性和女性患者中的临床异质性，并值得进一步研究以确定这些特征是否对治疗或结局具有意义。
论文解读
一、研究背景与问题
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）是全球第二大死亡原因和第三大伤残调整生命年（disability-adjusted life years, DALYs）来源。尽管年龄标准化发病率有所下降，但随着人口老龄化，全球绝对负担仍在持续增加。卒中后的结局不仅受梗死特征影响，还受就诊时合并症组合的影响。由于AIS患者构成异质性人群，识别具有不同临床特征的患者亚组对于风险分层、干预措施的合理分配以及理解同一诊断条件下患者结局差异具有重要意义。
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是AIS患者中最具临床重要性的合并症之一。一项纳入263,633例接受再灌注治疗的前循环AIS患者的荟萃分析显示，接受静脉溶栓治疗的患者中CKD的合并患病率范围为30%至56%，接受血管内血栓切除术的患者中为16%至42%。在同一分析中，CKD与静脉溶栓和血管内血栓切除术后90天不良功能结局的更高几率相关。CKD还与更差的功能恢复、更高的出血风险和更高的死亡率独立相关。较低的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）与更高的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分以及基线和卒中后3个月更差的功能状态相关。
肾脏损害与脑血管损伤之间的关联可能部分由肾脏和大脑共有的血管脆弱性解释。这两个器官都是高灌注器官，依赖精确的局部自主调节来维持组织完整性，因此都易受血流动力学应激和动脉粥样硬化损伤的影响。高血压、糖尿病和吸烟等共有的血管危险因素可能促进向系统性小血管疾病表型的平行进展。内皮功能障碍、慢性炎症、氧化应激、加速的血管钙化以及血小板和凝血功能紊乱进一步增加了CKD中的血管风险。CKD以血栓形成风险升高和出血易感性增加同时存在为特征，这与尿毒症毒素蓄积、血小板功能障碍、贫血和血管完整性受损有关。这种组合使溶栓、抗血小板治疗和抗凝治疗的决策复杂化，且因许多大型随机抗栓试验排除了晚期肾病患者而进一步加剧。因此，CKD可能不仅仅代表一种额外合并症，还可能识别出一个AIS性别相关特征有所不同的独特临床情境。
卒中中的性别相关差异已得到充分确认，且独立于肾脏状态。女性发病时通常年龄更大，高血压和心房颤动的患病率更高，而男性可能与高脂血症和其他血管危险因素相关的卒中风险更大。这些差异也可能延伸到治疗和结局。性别相关差异也影响CKD的诊断和解读。在相当的实测肾小球滤过水平下，女性血清肌酐浓度通常低于男性，主要原因是肌肉质量和肌酐生成量的差异。女性与男性在肾脏病转诊、CKD监测和CKD进展方面也有差异报道。此外，CKD-卒中关系的性别特异性分析提示潜在异质性，据报道CKD与男性出血性卒中的关联更强，与女性缺血性卒中的关联更强。这些发现提示，AIS患者中与性别相关的临床特征不应假定在CKD分层间是统一的。据研究人员所知，此前尚无研究直接比较伴有和不伴有CKD的AIS患者中与男性和女性性别相关的校正临床特征。
尽管AIS和CKD中的性别差异已被独立描述，但关于区分已确诊AIS男性和女性的多变量临床特征是否随肾脏状态而变化，目前知之甚少。本研究通过比较同一AIS队列中CKD和非CKD分层内与性别相关的人口统计学、心血管、代谢和临床特征来解决这一空白。研究人员还正式评估了选定共同关联中CKD依赖的异质性，从而将CKD分层特征组成的差异与统计效应修饰区分开来。
二、主要技术方法
本研究使用PRISMA Health卒中登记处6年的回顾性数据，分析队列包括5,469例独特的急性缺血性卒中患者。CKD状态基于登记处记录的临床诊断。统计方法包括：采用Student's t检验比较连续变量，Pearson卡方检验比较分类变量；多变量逻辑回归采用向后似然比选择法，筛选阈值为P < 0.20，最终模型显著性定义为P < 0.05；CKD分层性别模型分别拟合，以男性性别为结局变量；采用1,000次自举重采样进行内部验证，计算自举OR、95%置信区间和选择频率；采用Firth偏差校正逻辑回归作为预设敏感性分析；对睡眠呼吸暂停、吸烟和舒张压≥80 mmHg预设交互项进行正式的CKD依赖性异质性检验；模型性能通过受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）、Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和分类指标评估。
三、研究结果
3.1 伴和不伴CKD的AIS患者基线特征
共纳入5,469例独特的AIS患者，其中447例（8.2%）有已记录的CKD，5,022例（91.8%）无CKD。CKD患者年龄更大（69.48 ± 13.77 vs. 67.05 ± 14.80岁，P < 0.001），非裔美国人比例更高（34.2% vs. 16.9%）。CKD患者合并症负担更大，包括心房颤动、冠状动脉疾病、颈动脉狭窄、抑郁、糖尿病、血脂异常、心力衰竭、高血压、肥胖、既往卒中、人工心脏瓣膜、外周血管疾病和睡眠呼吸暂停的患病率均更高（均P < 0.05）。他们吸烟的可能性更低（20.8% vs. 27.7%，P = 0.002），更可能接受降压、降脂、降糖、抗抑郁、抗血小板和抗凝治疗。CKD患者血清肌酐（2.79 ± 2.30 vs. 1.16 ± 0.90 mg/dL）和血糖水平更高，但总胆固醇、HDL胆固醇和LDL胆固醇水平更低。他们卒中前独立行走的可能性更低（82.1% vs. 90.0%），接受rtPA的可能性更低（17.7% vs. 24.9%）。初始NIHSS评分无显著差异。按性别分层后，CKD相关的合并症负担、药物使用和实验室值差异在男性和女性中均观察到。
3.2 总体AIS人群中与CKD独立相关的因素
在以已记录CKD为结局的多变量模型中，血清肌酐升高与CKD强相关（OR, 2.786；95% CI, 2.389–3.249；P < 0.001）。非裔美国人种族（OR, 2.106；95% CI, 1.485–2.987；P < 0.001）、人工心脏瓣膜（OR, 3.728；95% CI, 1.645–8.448；P = 0.002）、肥胖（OR, 2.509；95% CI, 1.816–3.466；P < 0.001）、心力衰竭（OR, 2.214；95% CI, 1.542–3.178；P < 0.001）、高血压（OR, 2.201；95% CI, 1.263–3.837；P = 0.005）、抑郁（OR, 1.971；95% CI, 1.375–2.825；P < 0.001）、外周血管疾病（OR, 1.828；95% CI, 1.182–2.827；P = 0.007）和年龄增长（OR, 1.018；95% CI, 1.005–1.030；P = 0.006）均与CKD正相关。需要辅助行走与已记录CKD呈负相关（OR, 0.597；95% CI, 0.409–0.873；P = 0.008）。自举验证显示血清肌酐是最稳定的因素（自举OR, 2.80；95% CI, 2.37–3.32；选择频率100%），肥胖（99%）、非裔美国人种族（97%）、心力衰竭（96%）和抑郁（94%）的选择频率也很高。模型AUC为0.663（95% CI, 0.632–0.694）。
3.3 无CKD的AIS患者中与性别独立相关的临床特征
在无CKD患者中，与男性性别相关的特征包括血清肌酐（OR, 2.856；95% CI, 2.264–3.603；P < 0.001）、睡眠呼吸暂停（OR, 2.377；95% CI, 1.454–3.887；P < 0.001）、冠状动脉疾病（OR, 1.777；95% CI, 1.476–2.140；P < 0.001）、卒中前独立行走（OR, 1.876；95% CI, 1.350–2.608；P < 0.001）、舒张压≥80 mmHg（OR, 1.427；95% CI, 1.117–1.824；P = 0.004）、肥胖（OR, 1.397；95% CI, 1.160–1.682；P < 0.001）、吸烟（OR, 1.313；95% CI, 1.081–1.594；P = 0.006）和INR升高（OR, 1.339；95% CI, 1.051–1.705；P = 0.018）。与女性性别相关的特征包括BMI升高（OR, 0.957）、总胆固醇升高（OR, 0.994）、HDL升高（OR, 0.969）、心率升高（OR, 0.982）、抑郁（OR, 0.601）、心力衰竭（OR, 0.658）、降压药使用（OR, 0.706）和抗抑郁药使用（OR, 0.590）。年龄组总体显著（P < 0.001），50–59岁、60–69岁和70–79岁患者男性性别的几率高于<50岁患者。连续年龄与男性性别负相关（OR, 0.974；95% CI, 0.955–0.994；P = 0.012）。非裔美国人种族与男性性别负相关（OR, 0.725；95% CI, 0.580–0.906；P = 0.005）。
3.4 有CKD的AIS患者中与性别独立相关的临床特征
在CKD患者中，与男性性别相关的特征包括血清肌酐（OR, 2.562；95% CI, 1.891–3.472；P < 0.001）、睡眠呼吸暂停（OR, 4.624；95% CI, 1.524–14.025；P = 0.007）、吸烟（OR, 3.193；95% CI, 1.543–6.608；P = 0.002）、舒张压≥80 mmHg（OR, 2.576；95% CI, 1.408–4.713；P = 0.002）、冠状动脉疾病（OR, 2.155；95% CI, 1.196–3.884；P = 0.011）、舒张压连续值（OR, 1.030；95% CI, 1.012–1.048；P = 0.001）和年龄增长（OR, 1.028；95% CI, 1.002–1.055；P = 0.036）。与女性性别相关的特征包括BMI升高（OR, 0.929）、HDL升高（OR, 0.959）、心率升高（OR, 0.975）、抑郁（OR, 0.369）、心力衰竭（OR, 0.469）、降压药使用（OR, 0.397）和抗抑郁药使用（OR, 0.465）。该模型的AUC为0.785，高于非CKD模型的0.630。
3.5 交互作用分析
对睡眠呼吸暂停、吸烟和舒张压≥80 mmHg的正式交互作用检验均未达到统计学显著性（交互作用P值分别为0.257、0.058和0.055），表明CKD状态未构成统计学显著的效应修饰。尽管CKD组中这些关联数值上更强，但分层OR的差异未达到交互作用检验的显著性阈值。
四、讨论与结论
本研究发现AIS患者根据CKD状态表现出不同的性别相关临床特征。在CKD患者中，男性性别与睡眠呼吸暂停、吸烟和舒张压≥80 mmHg的关联数值上强于非CKD患者，但正式的交互作用检验未确立统计学显著的效应修饰作用。CKD患者中的性别关联模型显示出比非CKD模型更高的表观区分度（AUC, 0.785 vs. 0.630），提示CKD患者的性别相关临床特征组合更具区分性。这些发现描述了已确诊AIS男性和女性患者中的临床异质性，并值得进一步研究以确定这些特征是否对治疗或结局具有意义。研究结论为：AIS患者根据CKD状态表现出不同的性别相关临床特征，尽管若干关联在CKD患者中数值上更强，但正式的交互作用检验未确立统计学显著的效应修饰作用，这些发现为理解AIS患者中的临床异质性提供了新视角，并提示CKD状态可能影响性别相关临床特征的组合模式。
