基于高IgG-抗甲状腺过氧化物酶抗体（IgG-anti-TPO）、低总IgE与自体血清皮肤试验（ASST）组合的IIb型自身免疫性慢性自发性荨麻疹临床适用性生物标志物面板的开发与验证

《World Allergy Organization Journal》：Development and validation of a clinically applicable biomarker panel for identifying autoimmune type IIb chronic spontaneous urticaria

　　

背景：慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）包括两种自身免疫性内型——I型（自身过敏性）和IIb型（自身免疫性），两者在发病机制和治疗反应上存在差异。然而，在日常临床实践中用于区分这些内型的实用标准仍然有限。 目的：本研究旨在评估常用临床参数的组合是否有助于识别可能的IIb型CSU。 方法：研究人员共评估了125例CSU患者，使用了三种诊断组合：（1）高IgG-抗甲状腺过氧化物酶抗体（IgG-anti-TPO）伴低总IgE；（2）高IgG-anti-TPO伴自体血清皮肤试验阳性（ASST+）；（3）低总IgE伴ASST+。比较了假定内型之间的临床和实验室特征。分析了血清细胞因子谱，并在一个由40例患者组成的独立队列中进行了验证。开发了一个整合临床和实验室变量的预测性列线图模型。 结果：所有三种组合均识别出具有与IIb型CSU相符特征的患者亚群，包括疾病活动度（UAS7）升高、外周血嗜酸性粒细胞减少和嗜碱性粒细胞减少的趋势。高IgG-anti-TPO联合ASST阳性的组合与最全面的IIb型相容特征相关。不同内型之间的细胞因子谱也存在差异：与其余CSU患者相比，可能的IIb型CSU患者的血清白细胞介素-6（IL-6）倾向于较低，而白细胞介素-17A（IL-17A）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）倾向于较高。这些模式在独立验证队列中得到了方向上的支持。该预测性列线图模型表现出良好的区分性能。 结论：IgG-anti-TPO、总IgE和ASST的组合为识别可能的IIb型CSU提供了实用的参考工具，其中高IgG-anti-TPO联合ASST阳性显示出最高的临床相关性。独特的细胞因子模式进一步支持了内型相关的免疫差异，并可能有助于个体化管理。

论文解读文章

研究背景与科学问题

慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种以反复发作的风团伴或不伴血管性水肿持续超过6周为特征的常见致残性疾病，严重影响患者生活质量和工作学习能力。越来越多的证据表明，CSU包含免疫学上截然不同的内型，这对疾病病程和治疗反应具有重要影响。目前已提出两种主要的自身免疫性内型：I型（自身过敏性）CSU，由针对自身抗原的IgE自身抗体驱动，通常伴有总IgE升高、特应性疾病共存以及对奥马珠单抗反应良好；IIb型（自身免疫性）CSU，由针对IgE或FcεRI的IgG自身抗体介导，常与并发自身免疫性疾病相关。IIb型CSU患者通常表现出更高的疾病活动度、低总IgE、对抗组胺药和奥马珠单抗反应较差，但对环孢素等免疫抑制剂反应较好。

目前，明确识别IIb型CSU需要同时满足三项评估——自体血清皮肤试验（ASST）、嗜碱性粒细胞活化试验/组胺释放试验以及抗FcεRI/IgE IgG自身抗体均为阳性，这在日常临床实践中难以实现，且尚未被纳入当前的国际指南。尽管ASST简单易行且应用广泛，但单独使用时特异性有限。将ASST与甲状腺自身抗体和总IgE结合使用，可能提高对可能的IIb型CSU的识别能力。因此，本研究旨在评估常用临床参数——高IgG-抗甲状腺过氧化物酶抗体（IgG-anti-TPO）、低总IgE和阳性ASST的组合——是否能促进在常规诊疗中对可能的IIb型CSU进行实用性识别，并为内型导向的管理提供临床上有用的指导。

研究方法概述

本研究于2019年至2022年在苏州大学附属第二医院皮肤科门诊及病房招募了125例CSU患者，所有患者均符合EAACI/GA²LEN/EDF/WAO的CSU诊断标准。研究采用了三种生物标志物组合来筛选I型和IIb型CSU患者：（1）高IgG-anti-TPO和低总IgE；（2）高IgG-anti-TPO和ASST+；（3）低总IgE和ASST+。疾病活动度采用UAS7评分评估，生活质量采用皮肤病生活质量指数（DLQI）评估。血液样本用于检测嗜酸性粒细胞计数、嗜碱性粒细胞计数、C反应蛋白（CRP）、抗核抗体（ANA）、总血清IgE、IgG-anti-TPO以及多种细胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α和IFN-γ）。此外，在一个由40例CSU患者组成的独立验证队列中，通过ELISA法测量了关键细胞因子的表达水平。基于单因素和多因素Logistic回归分析确定了IIb型CSU的独立危险因素，并利用R软件建立了列线图预测模型，通过ROC曲线、校准图和决策曲线分析评估模型性能。

研究结果

高IgG-anti-TPO联合ASST阳性与IIb型相容特征关联最强

通过对125例CSU患者按三种临床组合进行分析，所有三种组合均识别出了具有与IIb型CSU相符特征的患者亚群。第一种组合（高IgG-anti-TPO和低总IgE）识别出8例患者（6.4%），该亚组外周血嗜酸性粒细胞减少症（62.5% vs. 20.5%）和嗜碱性粒细胞减少症（75.0% vs. 27.4%）的发生率显著增高，且疾病活动度（UAS7）有升高趋势。第二种组合（高IgG-anti-TPO和ASST阳性）识别出25例患者（20.0%），该亚组展现出最全面的IIb型相关临床特征，包括更高的UAS7评分、女性优势、以及嗜酸性粒细胞减少症、CRP升高和ANA阳性的发生率显著增加。第三种组合（低总IgE和ASST阳性）识别出21例患者（16.8%），该亚组嗜酸性粒细胞减少症、嗜碱性粒细胞减少症和ANA阳性的发生率均显著升高，UAS7也有升高趋势。综合来看，高IgG-anti-TPO联合ASST阳性与IIb型CSU的特征关联最强。

IIb型CSU可能具有独特的细胞因子谱

为探究三种临床组合是否揭示了潜在的免疫学差异，研究人员比较了不同患者组的血清细胞因子谱。第一种组合识别的可能IIb型CSU患者血清IL-17A水平显著升高，TNF-α水平也有升高趋势。第二种组合识别的患者血清IL-6水平显著降低，且IL-6升高的频率更低，同时IL-17A水平有升高趋势。第三种组合识别的患者血清TNF-α水平显著升高，TNF-α高水平个体的比例更高，IL-17A水平也有升高趋势。总之，尽管分类标准不同，所有三种组合在可能的IIb型CSU中均趋同于一种共享的细胞因子模式，即较低的IL-6和较高的IL-17A及TNF-α表达，支持其作为一种独特的炎症内型。

验证队列支持可能的IIb型CSU中独特的细胞因子模式

在独立的40例CSU患者验证队列中，血清IL-6、TNF-α和IL-17A升高的比例分别为67.5%、45.0%和30.0%。相关性分析显示，血清IL-6与总IgE水平呈正相关，IL-6升高的患者总IgE水平显著更高。相反，ASST阳性患者的IL-6水平显著低于ASST阴性患者。此外，血清IL-6水平与甲状腺自身抗体（TPOAb和TgAb）呈负相关，低IL-6水平的患者TPOAb和TgAb水平显著更高。TNF-α与IL-17A水平之间呈正相关。

临床适用的列线图模型支持识别可能的IIb型CSU

基于观察到的IIb型CSU独特的临床和免疫学特征，研究人员建立了一个列线图预测模型，用于估计个体患者患此内型的概率。为确保模型提供独立的预测信息，用于初级分析中内型分类的变量（总IgE、IgG-anti-TPO和ASST）被有意排除。最终模型纳入了10个常规可用的临床和实验室参数，包括年龄、UAS7、DLQI、性别、外周血嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞计数、CRP、ANA状态、血清IL-6和血清TNF-α。该模型表现出良好的预测性能和校准度，ROC曲线下面积为0.857，决策曲线分析显示模型在广泛的阈值概率范围内提供了净临床获益。

讨论与结论总结

本研究旨在利用临床上易于获取的生物标志物组合，促进在常规实践中快速识别可能的IIb型CSU，从而支持治疗选择和预后判断。在三种评估策略中，高IgG-anti-TPO联合ASST阳性展现出最高的参考价值，而高IgG-anti-TPO联合低总IgE则具有最大的临床可行性。研究还发现，可能的IIb型CSU具有独特的细胞因子谱，表现为较低的IL-6和较高的IL-17A及TNF-α，这支持了内型相关的免疫差异，并可能为未来的靶向治疗提供依据。研究人员建立的列线图模型为个体化的内型评估和临床决策提供了额外工具。

研究结论：简而言之，常用生物标志物的组合可为在常规临床实践中识别可能的IIb型CSU提供实用参考。在评估的策略中，高IgG-anti-TPO联合ASST阳性显示出最高的参考价值，而高IgG-anti-TPO联合低总IgE则提供了最大的临床可行性。独特的细胞因子模式进一步支持了CSU内型之间的免疫学差异，并可能为未来的靶向治疗提供信息。所提出的列线图模型为个体化内型评估和临床决策提供了额外工具。