《World Allergy Organization Journal》：Long-term prophylactic treatment and related real-world outcomes of patients with hereditary angioedema in Germany: A retrospective analysis of German claims and medical chart data
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背景：遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的遗传性疾病，以反复发作的水肿为特征，这些发作可能危及生命并显著损害生活质量。本研究旨在为德国HAE患者长期预防治疗（LTP）的利用情况、残余疾病负担及经济结局提供真实世界证据。
方法：这项回顾性队列研究利用2个德国法
背景：遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的遗传性疾病，以反复发作的水肿为特征，这些发作可能危及生命并显著损害生活质量。本研究旨在为德国HAE患者长期预防治疗（LTP）的利用情况、残余疾病负担及经济结局提供真实世界证据。
方法：这项回顾性队列研究利用2个德国法定医疗保险匿名索赔数据库（AOK PLUS和GWQ）以及来自1个专科HAE中心的病历审查（MCR）数据，考察了LTP模式及相关真实世界结局。索赔数据集纳入了2019年至2023年间启动LTP的患者。MCR提供了补充性临床信息，并用于评估基于处方估算的发作频率的合理性。结局包括LTP治疗序列、需要按需治疗（ODT）的HAE发作、医疗资源利用（HCRU）及直接成本。
结果：在索赔数据集中，77例患者启动了一线LTP：30例（39.0%）接受静脉注射C1酯酶抑制剂（C1INH IV），24例（31.2%）接受拉那利尤单抗（lanadelumab），16例（20.8%）接受皮下注射C1INH（C1INH SC），7例（9.1%）接受贝罗司他（berotralstat）。随访期间，27例患者（35.1%）转换了治疗，最常见的是从C1INH IV转换为lanadelumab。尽管接受了预防治疗，64%的患者仍经历了至少1次需要ODT的HAE发作，而36%在LTP启动后第一年内未出现发作。首次治疗性发作的中位时间范围为114至132天。基于处方的发作估算与医生记录的发作频率总体一致，但往往产生略高的发作率。年度医疗成本主要由门诊药物驱动，AOK PLUS和GWQ队列中平均每人年分别为233,190欧元和206,392欧元。
结论：本研究提供了德国LTP使用的真实世界证据，并表明相当比例的患者尽管接受了预防治疗仍持续经历需要治疗的发作。这些发现强调了持续监测、个体化治疗优化以及持续获得ODT的重要性。
论文解读文章
一、研究背景与问题
遗传性血管性水肿（hereditary angioedema, HAE）是一种罕见的遗传性疾病，以反复发作的血管性水肿为特征，可累及四肢、胃肠道、面部和气道，当累及气道时可能危及生命。该病主要由C1酯酶抑制剂（C1 esterase inhibitor, C1INH）缺乏或功能障碍引起，导致补体系统失控激活和缓激肽产生失调。长期预防治疗（long-term prophylaxis, LTP）在HAE管理中发挥关键作用，可降低发作频率和严重程度。目前可用的LTP药物包括血浆来源的C1INH、激肽释放酶抑制剂（berotralstat、lanadelumab）以及新型活化因子XIIa（FXIIa）抑制剂garadacimab。尽管临床试验已证明现有LTP疗法的临床疗效和安全性，但关于其在常规临床实践中使用情况的证据仍然有限。特别是，描述治疗序列、治疗持续性、转换模式、医疗资源利用（healthcare resource utilization, HCRU）及LTP相关经济负担的真实世界数据十分稀缺。此外，尽管有LTP疗法可用，突破性发作仍可能发生，提示存在残余疾病活动，但真实世界中受此影响的患者数量尚不清楚。德国在此方面的证据尤为匮乏，尽管其治疗可及性、报销路径和医疗服务提供方式与其他国家存在差异。本研究旨在利用德国法定医疗保险（statutory health insurance, SHI）索赔数据与医生病历审查数据相结合的方式，生成HAE患者LTP使用的真实世界证据，具体描述患者和治疗特征、LTP使用模式（包括治疗序列和转换）、需要按需治疗（on-demand treatment, ODT）的HAE发作、HCRU以及LTP相关的经济负担。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员开展了一项回顾性描述性队列研究，利用3个数据来源：2个行政索赔数据库（GWQ ServicePlus AG和AOK PLUS）和1个单中心病历审查（medical chart review, MCR）。GWQ数据库整合了20家中小型SHI提供者的索赔数据，涵盖最多780万可观察参保个体；AOK PLUS数据集包含约350万参保个体。两个数据集覆盖2010年1月至2023年12月期间，合计约占德国SHI人群的15%。HAE病例通过ICD-10-GM编码D84.1（补体系统缺陷）或T78.3（血管神经性水肿）识别，并要求2019年1月1日至2023年12月31日期间至少1次住院主要诊断或2次不同季度门诊诊断，且诊断前连续参保至少12个月。LTP治疗者定义为至少1次LTP药物处方（C1INH SC、berotralstat或lanadelumab）或长期使用C1INH IV（持续≥183天）者。MCR纳入2020年至2023年间在德国1个专科HAE中心启动LTP的20例确诊患者，通过病例报告表（case report forms, CRFs）回顾性收集数据。索赔数据用于评估治疗模式、HCRU和相关成本，MCR提供索赔数据中不可获得的补充临床信息，包括HAE亚型、病程、医生记录的发作频率和发作特征，并用于评估基于处方的发作频率测量的可靠性。研究结局包括LTP治疗序列、需要ODT的HAE发作、HCRU和直接成本。统计分析采用描述性统计、Kaplan-Meier生存分析、Sankey图可视化治疗转换模式，以及基于精确Poisson置信限的发作率和事件率估算。
三、研究结果
患者基线特征：根据预设选择标准，在2个德国索赔数据库中识别出77例接受至少1种LTP治疗的HAE患者：AOK PLUS 41例，GWQ 36例。中位随访时间分别为4.3年和4.5年，平均随访分别为3.4年和3.5年，对应总随访时间138.3和129.2人年。MCR队列纳入20例患者，每例固定随访1年。患者平均年龄从40.0岁（MCR）到44.6岁（GWQ）不等。LTP治疗前，血浆来源C1INH是最常用的急性HAE发作ODT药物，其次是icatibant。MCR队列中85.0%为C1INH缺乏型HAE，15.0%为C1INH正常型HAE。LTP启动时平均病程为16.7年。
治疗模式：在索赔数据队列中，考虑观察期内启动的所有LTP方案时，lanadelumab是最常启动的LTP治疗（57.1%），其次是C1INH IV（39.0%）、C1INH SC（28.6%）和berotralstat（14.3%）。MCR队列中85.0%的患者启动lanadelumab。在77例启动LTP的患者中，C1INH IV是最常见的一线方案（39.0%），其次是lanadelumab（31.2%）、C1INH SC（20.8%）和berotralstat（9.1%）。35.1%的患者进展至二线治疗，其中70.4%转换为lanadelumab，18.5%转换为C1INH SC，11.1%转换为berotralstat；未观察到C1INH IV作为二线方案。仅7.4%进展至三线治疗。AOK PLUS队列中44%的患者转换了初始LTP方案，中位转换时间为3.9年；GWQ队列中25%转换，25百分位转换时间约3.1年。lanadelumab启动者中，33%（AOK PLUS）和57%（GWQ）采用间歇给药方案。
HAE发作频率：在接受任何类型LTP的患者中，36%在治疗第一年内无发作。LTP启动后第一年，AOK PLUS和GWQ队列中需要治疗的HAE发作率分别为每人年1.6次（95%CI: 1.2–2.1）和2.0次（95%CI: 1.5–2.5），中位数为每例患者1次发作。第二年发作率分别降至1.2和1.6次每人年。总随访期内总体发作率分别为1.4和2.0次每人年。从LTP启动到首次需要治疗的HAE发作的中位时间为114天（AOK PLUS）和132天（GWQ），且第一年随访中32%和30%的发作记录于LTP启动后第1天。基于处方的发作估算与医生记录的发作频率总体一致，但35%的病例中处方计数高于病历记录的发作，10%的病例中更低。MCR中20例患者共记录25次HAE发作，平均每例1.25次，最常见发作部位为腹部（44%）和外周（32%）；13次需要治疗的发作中，54%为腹部发作。
医疗资源利用：总随访期内，HAE相关住院在22%（AOK PLUS）和41.7%（GWQ）的患者中记录，事件率分别为每人年0.10和0.21次。全因住院比例更高，分别为31.7%和50.0%，事件率为0.23和0.43次每人年。HAE相关住院率随时间下降，LTP启动后前2年最高。门诊方面，94.4%的GWQ患者至少有1次全科医生（GP）就诊，事件率为每人年13.27次；儿科专科、皮肤科和耳鼻喉科就诊率较低。病假方面，43.9%的AOK PLUS患者有至少1次HAE相关病假，平均34.9天；65.9%有至少1次全因病假，平均83.5天。
医疗成本：总直接医疗成本中，门诊药物是主要成本驱动因素，AOK PLUS和GWQ队列中平均每人年分别为233,190欧元和206,392欧元。住院成本在AOK PLUS中平均每人年702欧元，GWQ中为6,140欧元，差异归因于GWQ中更高的住院频率和每次入院平均成本。门诊护理成本在两个队列中相似，分别为每人年1,027欧元和1,005欧元。
四、讨论与结论
讨论部分指出，这是首个将德国SHI索赔数据与医生病历审查数据相结合来评估HAE中LTP相关治疗模式、需要ODT的发作频率、HCRU和成本的研究。lanadelumab是专科队列中最常启动的预防治疗，而C1INH IV的使用随时间下降，C1INH SC保持相对稳定并更多用于从其他方案转换的患者。相当比例的患者尽管接受LTP仍经历需要治疗的发作，这可能反映疾病严重程度的异质性、个体治疗反应差异、治疗依从性变异、个体化给药策略以及治疗启动早期阶段的发作。处方数据作为ODT代理指标提供了一种实用但不完美的HAE发作频率替代测量。研究中相当比例的患者仍需住院护理和持续门诊护理，且近半数患者需要HAE相关病假，凸显了该病的持续社会经济负担。成本分析显示门诊药物费用是主要成本驱动因素，与既往欧洲研究一致。研究局限性包括：缺乏HAE特异性ICD-10编码可能导致误分类、处方数据可能不完全反映实际治疗需求、索赔数据缺乏临床细节、MCR为单中心设计、未进行各LTP之间的校正比较分析、成本分析基于零售价格可能高估真实财务负担、家庭内药物共享可能扭曲利用模式、以及研究结果的可推广性可能受限。
研究结论：本研究通过利用SHI索赔数据和医生病历审查数据的互补性见解，提供了德国HAE患者LTP常规使用的全面真实世界证据。尽管现有LTP疗法在许多患者中与较长的无治疗发作期相关，但相当比例的患者仍持续经历突破性发作、需要住院并产生可观的医疗成本，凸显了HAE在常规临床实践中的持续负担。尽管指南建议以实现完全疾病控制和正常生活为目标，但基于索赔的分析显示，大多数患者在LTP启动后第一年内经历HAE发作，仅少数患者保持无发作。虽然发作率随时间下降且时间-事件分析表明部分患者受益于长期保护，但早期突破性发作的频繁发生凸显了优化LTP策略和个体化治疗监测的必要性。此外，该研究证明ODT处方记录可作为索赔分析中治疗性HAE发作的实用代理指标，同时强调补充性临床数据对全面评估疾病负担的重要性。未来研究应进一步评估与残余疾病负担、治疗转换及各种预防疗法比较结局相关的因素，以支持循证治疗决策和医疗保健规划。
