《Seminars in Immunology》：IL-1 signaling in cancer-associated fibroblasts: shaping fibroblast heterogeneity, tumor immunity, and therapeutic resistance
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摘要IL-1信号通路是肿瘤微环境中炎症和免疫反应的核心调节者，其中IL-1α和IL-1β是关键介导因子。肿瘤通过恶性细胞、免疫细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs）之间复杂的自分泌和旁分泌相互作用利用IL-1信号通路来促进生长和进展。CAFs是一类异质性基质细胞群体，在细胞外基质
摘要
IL-1信号通路是肿瘤微环境中炎症和免疫反应的核心调节者，其中IL-1α和IL-1β是关键介导因子。肿瘤通过恶性细胞、免疫细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs）之间复杂的自分泌和旁分泌相互作用利用IL-1信号通路来促进生长和进展。CAFs是一类异质性基质细胞群体，在细胞外基质重塑、血管生成和免疫调节中发挥关键作用。在具有炎症和免疫调节程序的CAFs中，炎性CAFs（iCAFs）代表了一种独特的、特征明确的极化成纤维细胞状态。IL-1是iCAF极化的关键驱动因素，主要通过NF-κB和JAK/STAT3信号通路促进促炎细胞因子和趋化因子的分泌。这些因素可增强恶性肿瘤细胞表型，并建立自我强化的基质-免疫回路，从而促进免疫抑制和治疗抵抗。尽管IL-1信号通路是一个具有吸引力的治疗靶点，但IL-1靶向策略的临床疗效参差不齐。这些差异化的结果可能反映了肿瘤和患者背景的差异、治疗时机以及CAFs区室的性功能异质性，其中不同的CAF状态可能对促肿瘤活性和对IL-1抑制的应答做出不同程度的贡献。本文讨论了IL-1信号通路在肿瘤-免疫-CAF轴上的时空动态，并评估了靶向IL-1信号通路和促肿瘤CAF状态的新兴治疗策略，以克服癌症中的免疫抑制和治疗抵抗。
引言
白介素-1（IL-1）信号通路代表了固有免疫与癌症之间的关键交叉点，作为炎症和组织反应的核心介导者。IL-1家族包括七种激动剂（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ）以及抗炎细胞因子IL-37 [1,2]。IL-1信号通路在固有免疫反应、宿主对病原体的防御、组织损伤和伤口愈合过程中生理性存在，在这些过程中它促进白细胞募集、炎症细胞因子产生和细胞存活 [[3], [4], [5]]。IL-1α和IL-1β是该家族的关键成员，尽管它们结合相同的膜受体，但它们在细胞表达、调节机制和生物学作用上存在差异 [5]。IL-1β主要由免疫细胞产生，通常是对病原体相关分子模式（PAMPs，如细菌或病毒产物）或损伤相关分子模式（DAMPs，如尿酸晶体或腺苷5'-三磷酸）刺激的反应，这些分子模式由受损细胞释放 [6]。这些信号被模式识别受体感知，包括固有免疫细胞表达的Toll样受体和NOD样受体 [7]。PAMPs和DAMPs诱导促-IL-1β的转录并促进胞质多蛋白炎症小体的组装，特别是NOD样受体家族含Pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体 [8]。炎症小体激活导致caspase-1介导的促-IL-1β裂解为其成熟的、具有生物活性的形式，然后通过多种途径分泌，包括溶酶体外排、质膜微囊泡外排以及通过转运蛋白或含有外泌体的多囊泡体输出 [[9], [10], [11]]。相比之下，IL-1α主要组成性表达于非免疫细胞中，是生物活性的，在细胞坏死性死亡后释放到细胞外空间，在那里它作为"警报素"参与无菌性炎症 [12,13]。活性IL-1细胞因子与免疫和非免疫细胞上的IL-1R1高亲和力结合。这种相互作用招募共受体IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP/IL-R3），形成三元复合物，尽管IL-1RAcP结合亲和力相对较低 [14,15]。受体的胞内Toll/IL-1受体（TIR）结构域被拉近，使接头蛋白髓样分化主要反应蛋白88（MyD88）得以招募，后者进一步招募IL-1R相关蛋白激酶（IRAK-4）[16]。当MyD88结合时，IRAK-4发生自磷酸化，导致IRAK-1和IRAK-2的后续磷酸化 [17]。随后招募和寡聚化TNF-相关因子6，最终激活NF-κB和MAPK通路，触发促炎基因如IL-6和TNF-α的表达 [[18], [19], [20], [21]]。IL-1活性受到天然抑制因子的严格控制，特别是IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）和诱饵受体IL-1R2 [[22], [23], [24]]。值得注意的是，拮抗剂活性降低或激动剂过度产生会导致持续的炎症信号传导和组织损伤 [25]。
有机体将肿瘤视为"无法愈合的伤口" [26,27]，肿瘤利用IL-1信号通路驱动促肿瘤炎症 [28]。在肿瘤中，IL-1由多种细胞类型产生，包括恶性细胞、肿瘤相关免疫细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs）[[29], [30], [31]]。相应地，IL-1受体在肿瘤微环境（TME）中广泛表达，包括在肿瘤、内皮、免疫和基质细胞上，允许自分泌和旁分泌信号环路的存在 [[32], [33], [34]]。
在基质细胞中，CAFs是IL-1信号通路的关键介导者，既作为IL-1的应答者又作为其产生者。本综述探讨了IL-1信号通路如何驱动CAFs向炎性表型转变，以及IL-1-CAF相互作用如何促进多种癌症类型的治疗抵抗，其结果受组织特异性因素和免疫背景的影响。我们进一步讨论了目前靶向IL-1信号通路和IL-1-CAFs轴的临床现状，突出了其成功之处和局限性。最后，我们考虑了对IL-1-CAF轴的更深入理解如何提供统一的框架，通过靶向基质炎症来调节免疫反应并克服治疗抵抗。
章节摘要
成纤维细胞：从组织守护者到肿瘤帮凶
成纤维细胞经典定义为间充质细胞，是结缔组织的主要产生者，合成并沉积必需的细胞外基质（ECM）成分，包括胶原蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白、纤连蛋白、微丝蛋白和层粘连蛋白 [[35], [36], [37]]。从这个意义上说，成纤维细胞可以被视为组织结构的"建筑师"。然而，它们的作用远不止于结构支持：它们还分泌各种信号分子
IL-1诱导的CAFs：对TME、癌症进展和治疗抵抗的影响
IL-1信号通路可发挥促肿瘤和抗肿瘤的多种功能。在免疫浸润的TME中，IL-1细胞因子可通过增强树突状细胞活化、抗原呈递和T细胞反应来促进抗肿瘤免疫 [99,100]。相应地，外源性IL-1β通过增加CD8+T细胞募集恢复了肺癌的化疗敏感性 [101]，而瘤内IL-1给药诱导了T细胞依赖的肿瘤消退 [102,103]。此外，IL-1β和IL-18水平降低
从希望到复杂性：IL-1和CAF靶向治疗在癌症中的应用
如前节所述，大多数临床前证据支持IL-1-CAF轴的促肿瘤作用，为在临床环境中对其进行靶向治疗提供了强有力的依据。目前临床实践中使用的两种主要抗IL-1疗法是阿那白滞素和卡那单抗，分别主要用于类风湿关节炎和VEXAS综合征等炎症性疾病 [152]。近年来，多种靶向IL-1信号通路的药物已在
未来展望与结论
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作者贡献
MG和MB在E.L.的指导下，领导完成了本综述的概念设计和设计工作。MG和MB创建了图表并撰写了手稿。E.L.修订了手稿。
CRediT作者贡献声明
Monica Gabola：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，资金获取，概念化。Mohaned Benzarti：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，资金获取，概念化。Elisabeth Letellier：写作 – 审阅与编辑，资金获取。
致谢
本研究得到了FNRS-Televie计划（7.4552.23资助E.L.和M.G，7.4585.25资助E.L.和M.B）的支持。MG还得到了欧盟地平线欧洲研究与创新计划下Marie Sk?odowska-Curie资助协议编号101155175的支持。本研究还得到了由卢森堡Pelican Foundation资助的TARGET-SEQ项目的支持。所有图表均由BioRender.com制作。在准备本研究期间，作者使用了ChatGPT和Microsoft
Monica Gabola|Mohaned Benzarti|Elisabeth Letellier
